Arszenik – zabójca czy zbawiciel?

Monika Młynek, Magdalena Nykaza, Ewelina Wójcik

Arszenik należy do grupy związków nieorganicznych – pod względem budowy chemicznej jest to trójtlenek arsenu [1]. Jest bezbarwną substancją drobnokrystaliczną, bez zapachu i smaku, rozpuszczalną w roztworach wodnych [1,2].
Związek ten znany jest od tysiącleci – już w średniowieczu wykorzystywany był jako cenny surowiec wchodzący w skład brązu arsenowego oraz w postaci bielidła dla kobiet [3]. Specyfik do wybielania cery wynalazła Włoszka – słynna Teofania di Adamo, która wprowadziła go na rynek pod nazwą „Aqua Toffana”, uśmiercając tym samym około 600 osób, w tym dwóch papieży [1,2]. Arszenik był również powszechnie używany do trucia gryzoni. Jego sprzedaż przez wiele lat nie podlegała żadnym ograniczeniom, co stwarzało możliwość użycia tego związku do celów samobójczych lub zbrodniczych – dawka śmiertelna arszeniku wynosi tylko 120-200 mg [2]. W późniejszych czasach znalazł zastosowanie głównie w produkcji przemysłowej, np. do wyrobu farb i szkła, konserwacji skór czy drewna [4].
Arszenik kojarzony jest przede wszystkim jako trucizna – używa się wobec niego określenia „trucizna królów”. Niektóre podania historyczne postulują, że mógł on być wykorzystywany do trucia królów, cesarzy i książąt przez rywali, chcących objąć władzę na tronie poprzednika [1]. Jednak związek ten już od najdawniejszych czasów wykorzystywany był również w lecznictwie.
Pierwsze medyczne zastosowania tej substancji sięgają XV wieku [5]. W XVIII w. dr Thomas Fowler otrzymał 1% roztwór arszeniku i węglanu potasu, który następnie został nazwany jego nazwiskiem [3]. Roztwór Fowlera stosowany był aż do XX w., zwłaszcza w leczeniu chorób skórnych [3], nawracających bólów głowy i gorączek, malarii oraz wielu innych chorób zakaźnych; stosowano go także jako środek wzmacniający, poprawiający samopoczucie i ogólny stan zdrowia [5]. Na bazie arsenu w 1909 r. powstał także pierwszy syntetyczny środek bakteriobójczy – Salwarsan, opracowany przez niemieckiego chemika Paula Ehrlicha. Z powodzeniem zastosowano go w leczeniu kiły, jednak już w 1941 r. został wyparty przez odkrytą penicylinę [3].
W latach 60 ubiegłego wieku, chińscy lekarze zaobserwowali skuteczne działanie maści na bazie trójtlenku arsenu zastosowanej w terapii raka skóry. Miejscowe działanie tej trucizny okazało się skuteczne, lecz próby podania doustnego zostały szybko zakończone z powodu dużej toksyczności związku. W latach 70, arszenik zaczęto aplikować dożylnie chorym z nowotworami, co znacznie zmniejszyło jego toksyczne działanie oraz wpłynęło na dalszy rozwój badań w tym kierunku [3].
Obecnie trójtlenek arsenu stosowany jest w terapii ostrej białaczki promielocytowej (APL) [4]. Przyczyną tej choroby jest translokacja genu receptora kwasu retinowego (RAR α) z chromosomu 17 w sąsiedztwo genu PML znajdującego się na chromosomie 15, co prowadzi do fuzji genów, powstania produktu PML/RAR α i, w efekcie, do apoptozy komórki [3]. We wrześniu 2000 r. FDA (Food and Drug Administration) zarejestrowało preparat trójtlenku arsenu – Trisenox, ze wskazaniem do leczenia dorosłych pacjentów z oporną lub nawrotową postacią ostrej białaczki promielocytowej w przypadku braku odpowiedzi na inne terapie [6,7].
Mechanizm działania trójtlenku arsenu jest złożony. W zdrowych komórkach toksyczność arszeniku związana jest z jego zdolnością do reagowania z grupami tiolowymi białek – efektem tworzonych połączeń jest zahamowanie procesu fosforylacji oksydacyjnej oraz zaburzenia cyklu Krebsa. Z kolei oddziałując na komórki nowotworowe, trójtlenek arsenu hamuje ich proliferację, skierowując, w zależności od stężenia, w stronę procesu różnicowania lub apoptozy [4].
Naukowcy wskazują na proapoptotyczne działanie trójtlenku arsenu poprzez kilka niezależnych mechanizmów [3]. Najczęściej proponowane są następujące: szlak receptorowy bądź mitochondrialny, aktywacja kinazy JNK, zahamowanie czynnika NF-ĸB oraz aktywności telomerazy, akumulacja wolnych rodników, zaburzenie potencjału błonowego mitochondriów, a pośrednio – wpływ na aktywację kinaz oraz białek pro- i antyapoptotycznych [3,4].
Najnowsze badania potwierdzają skuteczność trójtlenku arsenu w leczeniu ostrej białaczki promielocytowej.
W badaniach Aznaba i wsp. poddano ocenie wpływ trójtlenku arsenu w monoterapii białaczki ostrej promielocytowej w leczeniu indukcyjnym, konsolidującym i podtrzymującym w długoterminowej, 11-letniej obserwacji. Przebadano 60 pacjentów z ostrą białaczką promielocytową, a 60% pacjentów było w wieku 12-24 lat. Całkowitą remisję zaobserwowano u 55 z 60 pacjentów. Najczęstszą przyczyną nieskuteczności terapii była śmierć pacjentów we wczesnej fazie terapii z powodu zespołu różnicowania APL i braku odpowiedzi na leczenie arszenikiem. Podstawowym efektem leczenia było wydłużenie czasu przeżycia bez choroby oraz wydłużenie średniej długości życia, przy czym 85% pacjentów nadal żyje. Spośród 55 pacjentów, 6 miało nawrót choroby. Trójtlenek arsenu był dobrze tolerowany, a długotrwała terapia wykazała wysoki wskaźnik wyleczeń i doskonałe rezultaty. Nie wystąpiły szczególne efekty uboczne, które mogą być przypisane wyłącznie arszenikowi. U pacjentów wystąpiły zmiany skórne, zaburzenia żołądkowo-jelitowe i bóle głowy. Zaobserwowano leukopenię i związaną z leczeniem neutropenię. Nie zaobserwowano natomiast znaczącego wydłużenia odcinka QT, zaburzeń elektrolitowych, hipoglikemii, ani działania toksycznego na wątrobę i nerki [9].
Randomizowane badania przeprowadzone w Narodowym Instytucie Badań nad Rakiem przez Burnetta i wsp. nie wykazały znaczącej różnicy w skuteczności w leczeniu ostrej białaczki promielocytowej między leczeniem skojarzonym kwasem all-trans retinowym (ATRA) i arszenikiem a standardowym leczeniem ATRA i idarubicyną, potwierdzają za to możliwości i korzyści jakie niesie ze sobą łączenie ATRA i arszeniku. W badaniach zastosowano schemat dawkowania trójtlenku arsenu o zmniejszonej intensywności (63 dawki w ciągu 6 miesięcy). Wykazano wysoki odsetek wyleczeń przy niskiej toksyczności, a pacjenci wymagali mniejszej opieki niż przy standardowym leczeniu. Nie zaobserwowano nawrotów choroby u pacjentów, u których osiągnięto remisję. Leczenie trójtlenkiem arsenu i ATRA pozwoliło na ograniczenie działań niepożądanych w stosunku do standardowego leczenia, łącznie ze zmniejszeniem ilości przypadków hiperbilirubinemii i zdarzeń sercowych. U niektórych pacjentów zaobserwowano jednak działanie hepatotoksyczne, co było powodem do modyfikacji dawki [10].
Arszenik, mimo powszechnego przekonania, jest nie tylko trucizną. Obecnie staje się on nowym, choć znanym od wielu lat, preparatem do walki z chorobami nowotworowymi. Mimo swojej toksyczności, związek ten podawany w odpowiednich dawkach i w warunkach szpitalnych jest bezpieczny, a korzyści terapeutyczne wynikające z jego stosowania znacznie przewyższają ryzyko działań niepożądanych [7]. Przydatność trójtlenku arsenu w leczeniu ostrej białaczki promielocytowej wydaje się obecnie bezsporna – jest on stosowany głównie w nawrotach tej choroby po leczeniu pierwszorzutowym tretinoiną oraz chemioterapią. Należy oczekiwać, że wkrótce trójtlenek arsenu zostanie lekiem pierwszego wyboru, ponieważ wydaje się prawdopodobne, że zastosowany łącznie z tretinoiną i chemioterapią nie tylko zwiększy odsetek uzyskiwanych remisji, ale, co najważniejsze, umożliwi całkowite wyleczenie choroby [8].

Piśmiennictwo
1. Janiec W., Leki sieroce w doli i niedoli, Wyd. FBC-SOFT Sp. z o.o., Katowice 2015; wydanie I, 289-291
2. Magdalan J., Smolarek M., Porębska B., Zawadzki M., Dyś P., Dwa przypadki ostrego zatrucia arszenikiem o różnym przebiegu klinicznym, Przegląd Lekarski 2007 / 64 / 4-5
3. Izdebska M., Grzanka A., Szczepański M. A., Litwiniec A., Wybrane mechanizmy terapeutycznego oddziaływania trójtlenku arsenu w leczeniu nowotworów, Postępy Higieny Medycyny Doświadczalnej 2008; 62:463-467
4. Hoffman E., Mielicki W., Trójtlenek arsenu: wpływ na procesy wzrostu i różnicowania komórek nowotworowych oraz możliwe zastosowanie w terapii choroby nowotworowej, Postępy Higieny Medycyny Doświadczalnej 2013; 67:817-827
5. Sacha T., Historia leczenia przewlekłej białaczki szpikowej, Hematologia 2011; 2 (B), 1-7
6. Karta charakterystyki produktu leczniczego Trisenox
7. Biedroń M., Wróbel T., Mazur G., Kuliczkowski K., Zastosowanie trójtlenku arsenu w leczeniu nowotworów hematologicznych, NOWOTWORY Journal of Oncology 2003; 53
8. Jędrzejczak W., Trójtlenek arsenu w leczeniu ostrej białaczki promielocytowej, Współczesna Onkologia 2001; 5; 4:145-146
9. Aznab M., Rezaei M., Induction, consolidation, and maintenance therapies with arsenic as a single agent for acute promyelocytic leukaemia in a 11-year follow-up, 2015
10. Burnett A. i wsp. Arsenic trioxide and all-trans retinoic acid treatment for acute promyelocytic leukaemia in all risk groups (AML17): results of a randomised, controlled, phase 3 trial, The Lancet Oncology, 16; 13; 2015, 1295–1305