Ocena możliwości zastosowania plastrów ze skopolaminą w prewencji wymiotów

Żołna Barbara, Zaziąbło Jan

Cel pracy: Celem naszej pracy jest ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania plastrów transdermalnych ze skopolaminą. Plastry takie nie są zarejestrowane w Polsce, ale są dostępne m.in. w krajach Unii Europejskiej oraz w Stanach Zjednoczonych (TRANSDERM SCOP /USA/, SCOPODERM TTS /Niemcy, Francja, Holandia, UK/, TRANSDERM-V /Kanada/).
Praca ma na celu ustalenie, czy korzystne byłoby wprowadzenie takiego leku również na rynku polskim.

1. Skopolamina – opis
Skopolamina (hioscyna) jest kompetycyjnym inhibitorem receptorów muskarynowych, zarówno obwodowych jak i ośrodkowych. Objawia się to m.in. działaniem przeciwwymiotnym, uspokajającym i amnestycznym. Parasympatykolityk ten, chemicznie podobny do atropiny (Rys. 1), stosuje się w przypadkach wymagających wygaszenia działania układu przywspółczulnego, przede wszystkim jego wpływu na oko, przewód pokarmowy, serce i gruczoły ślinowe, w szczególnych okolicznościach również na OUN. Dlatego skopolamina jest stosowana w premedykacji przed znieczuleniami i w zapobieganiu wymiotom. Alkaloid ten jest skuteczny w monoterapii choroby lokomocyjnej [1].

2. Skopolamina jako lek zapobiegający wymiotom
Skuteczność skopolaminy jako leku hamującego wymioty została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych [2,3,7,8,9,10]. Udowodniono znaczący wpływ skopolaminy w postaci systemu transdermalnego na hamowanie wymiotów. Kolejne badania potwierdziły również skuteczność skopolaminy w zapobieganiu i opóźnianiu wystąpienia wymiotom w chorobie lokomocyjnej. Wykazano również większą skuteczność skopolaminy oraz zdolność do dłuższego hamowania objawów choroby lokomocyjnej w stosunku do niektórych leków przeciwhistaminowych, w tym meklozyny. Skuteczność skopolaminy w porównaniu do takich leków jak prometazyna i dimenhydrynat była podobna. Natomiast w dwóch niezależnych badaniach porównujących skuteczność skopolaminy i cynnarizyny uzyskano sprzeczne wyniki [3].

3. Drogi podania skopolaminy
Tradycyjne sposoby podania skopolaminy to tabletki oraz iniekcje (domięśniowe, dożylne i podskórne). Profil farmakokinetyczny przy tych sposobach podania skopolaminy nie jest korzystny. Obejmuje on gwałtowny wzrost stężenia skopolaminy po ok. 1-2 godzinach od podania, a działanie utrzymuje się ok. 5-6 godzin. Dlatego w przypadku zapobiegania chorobie lokomocyjnej konieczne jest podanie 3-4 dawek leku na dzień, to jednak przyczynia się do znacznych wahań stężenia leku we krwi [4].

Transdermalny system terapeutyczny zawierający skopolaminę jest postacią leku, po podaniu której uzyskujemy stały poziom stężenia leku we krwi. Plastry Transderm Scop i Scopoderm są okrągłe, o powierzchni 2,5 cm2 i grubości 0,2mm. Posiadają zbiornik zawierający 1,5 mg skopolaminy oraz dodatkowe 140µg stanowiące dawkę nasycającą. Plaster taki dostarcza łącznie 1mg skopolaminy w ciągu 3 dni, zbudowany jest z 4 warstw. Pierwsza z nich umożliwia przyklejenie plastra do skóry i zawiera dawkę nasycającą, kolejna, zbudowana z polipropylenu, jest warstwą kontrolującą uwalnianie leku ze zbiornika znajdującego się za nią. Ostatnia warstwa to film zbudowany z nieprzepuszczalnego poliestru [5]. Plaster taki umieszcza się z tyłu ucha na poziomie wyrostka sutkowatego. Działa on przez 72 godziny, a po upływie tego czasu może być zastąpiony nowym, naklejonym za drugim uchem [6].

4. Działania niepożądane
Zalecane dawki skopolaminy (0,3-0.6mg doustnie lub 0.2mg domięśniowo), w przeciwieństwie do atropiny i innych leków przeciwmuskarynowych, działają depresyjnie na OUN, wywołując senność, amnezję, zmęczenie i głęboki sen (z redukcją szybkich ruchów gałek ocznych - REM). Jednakże wyższe dawki skopolaminy mogą prowadzić do stymulacji OUN i wywoływać podniecenie, niepokój, drażliwość, omamy i majaczenia, czyli efekty podobne do obserwowanych po podaniu toksycznych dawek innych parasympatykolityków [4].

W badaniach przeprowadzonych na pacjentach poddawanych zabiegom laparoskopii, u których plastry aplikowano dzień przed zabiegiem, działania niepożądane występowały znacznie częściej niż w grupie placebo (odpowiednio 91% i 45%), ale żadne z nich nie były poważne. Odnotowano następujące działania niepożądane: suchość w ustach, senność, niedowidzenie, rozszerzenie źrenic i zawroty. U jednego z pacjentów leczenie skopolaminą przerwano ze względu na nasilone zawroty głowy [7].

Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym jest suchość w ustach [5]. Potwierdzono to licznymi badaniami: u pacjentów poddawanych laparoskopii (91% dla pacjentów leczonych skopolaminą vs 33% dla grupy otrzymującej placebo) [8], w innych badaniach zaobserwowano, że po 24 godzinach od rozpoczęcia leczenia różnica pomiędzy pacjentami przyjmującymi skopolaminę a pacjentami przyjmującymi placebo jest niewielka (odpowiednio 87’5% vs 79,2%), ale już po 48 godzinach różnica jest wyraźna (66,7% vs 12,5%) [8]. Zauważono również, że suchość w ustach występuje znacznie częściej u pacjentów leczonych skopolaminą w porównaniu do pacjentów leczonych cinnarizyną i dimenhydrynatem [3].

W dwóch niezależnych badaniach potwierdzono również zwiększoną senność u pacjentów leczonych skopolaminą w porównaniu do grupy przyjmującej placebo [3]. Porównywano również częstość występowania senności u pacjentów leczonych skopolaminą i cinnarizyną. W pierwszym badaniu skopolamina częściej wywoływała senność (3/21 uczestników) w porównaniu do cinnaryzyny (0/18 osób).W drugim badaniu nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic pomiędzy obiema grupami.

Kolejnym charakterystycznym dla parasympatykolityków działaniem niepożądanym są zaburzenia widzenia. Jednak przeprowadzone badania nie wykazały istotnych różnic w częstości występowania tego działania niepożądanego pomiędzy grupami doświadczalną i badaną [3].

W licznych publikacjach pojawiają się doniesienia o występowaniu działań niepożądanych takich jak: nudności, pobudzenie, retencja moczu, bóle głowy, lęk, hipotonia ortostatyczna, rozszerzenie źrenic, nieostre widzenie, niedowidzenie, jaskra z wąskim kątem przesączania, dezorientacja, swędzenie spojówek, omamy, zaburzenia pamięci, zaburzenia rytmu serca, osłabienie mięśni [11].

Notowano również pojedyncze przypadki znacznie groźniejszych działań niepożądanych. Jednym z nich było wystąpienie anizokorii, czyli różnej średnicy źrenic na skutek nierównomiernego pobudzenia nerwów współczulnych unerwiających mięśnie rozwierające źrenice u 14-letniego chłopca leczonego plastrami zawierającymi skopolaminę [12]. Zanotowano również jednostronne rozszerzenie źrenic u dwóch innych pacjentów [13]. Kolejnym odnotowanym incydentem było wystąpienie zeza zbieżnego u 4-letniego chłopca leczonego skopolaminą [14]. U innego 4-letniego chłopca wystąpiła ostra psychoza polekowa z objawami takimi jak: psychotyczne zachowania, omamy, zachowania agresywne, nadpobudliwość, niespójna mowa [15]. U pewnej 28-letniej kobiety odnotowano wystąpienie ośrodkowego zespołu antycholinergicznego (zaburzenia świadomości, majaczenia, śpiączka) [16]. U niektórych pacjentów pojawiły się ostre zaburzenia widzenia, redukcja ostrości widzenia, zmniejszenie pola widzenia poniżej 1m, rozszerzenie źrenic i brak odpowiedzi źrenic na światło [17]. U pewnego 14-letniego chłopca cierpiącego na dziecięce porażenie mózgowe po zastosowaniu plastrów ze skopolamina pojawiła się ciężka hipertermia (42oC) związana z ośrodkowym zespołem antycholinergicznym [18].

U pacjentów stosujących plastry ze skopolaminą pojawiały się również skutki uboczne typowe dla zastosowania tej postaci leku. Było nim między innymi kontaktowe zapalenie skóry, objawiające się swędzeniem i pieczeniem w miejscu aplikacji plastra. W większości przypadków jest ono ograniczone do miejsca aplikacji, powoduje minimalny dyskomfort i ustępuje samoistnie po usunięciu plastra [19].

5. Podsumowanie
Skopolamina jest lekiem blokującym zarówno obwodowe jak i ośrodkowe receptory muskarynowe. Jest jednym z najskuteczniejszych leków przeciwwymiotnych, stosowanych w zapobieganiu wymiotom okołooperacyjnym jak również w chorobie lokomocyjnej. Mechanizm działania skopolaminy jest odmienny od mechanizmów działania dostępnych w naszym kraju leków przeciwwymiotnych. Ze względu na liczne działania niepożądane jej zastosowanie jest ograniczone. Niemniej jednak zastosowanie skopolaminy w postaci plastra transdermalnego znacząco ogranicza nasilenie i częstość występowania działań niepożądanych, z których najczęstszym jest suchość w ustach i wydłuża czas działania do 72 godzin. Leczenie skopolaminą jest stosunkowo dobrze tolerowane i rzadko zdarza się, aby musiało być przerwane ze względu na silne działania niepożądane. Odnotowano jednak sporadyczne przypadki występowania ciężkich działań niepożądanych, które występowały zazwyczaj u dzieci. Z tego powodu nie zaleca się stosowania skopolaminy u dzieci.

6. Bibliografia
1. Renner UD, Oertel R, Kirch W: Pharmacokinetics and pharmacodynamics in clinical use of scopolamine. Ther Drug Monit 2005, 27:655-65.
2. Apfel CC, Zhang K, George E, Shi S, Jalota L, Hornuss C, Fero KE, Heidrich F, Pergolizzi JV, Cakmakkaya OS, Kranke P. Transdermal scopolamine for the prevention of postoperative nausea and vomiting: a systematic review and meta-analysis. Clinical Therapeutics 2010; 32(12): 1987-2002
3. Spinks A, Wasiak J, Villanueva E, Bernath V. Scopolamine for preventing and treating motion sickness. Cochrane Database Syst Rev 2004;3:2851.
4. Nachum, Z.; Shupak, A.; Gordon, C.R. Transdermal scopolamine for prevention of motion sickness: Clinical pharmacokinetics and therapeutic applications. Clin. Pharmacokinet. 2006, 45, 543–566.
5. Joseph V. Pergolizzi Jr., MD, Beverly K. Philip, MD, John B. Leslie, MD, MBA, Robert Taylor Jr., PhD, Robert B. Raffa, PhD Perspectives on transdermal scopolamine for the treatment of postoperative nausea and vomiting, Journal of Clinical Anesthesia, Volume 24, Issue 4, June 2012, Pages 334–345
6. Mato, A., Limeres, J., Tomás, I., Muñoz, M., Abuín, C., Feijoo, J. F. and Diz, P. (2010), Management of drooling in disabled patients with scopolamine patches. British Journal of Clinical Pharmacology, 69: 684–688.
7. Bailey PL, Streisand JB, Pace NL, et al. Transdermal scopolamine reduces nausea and vomiting after outpatient laparoscopy. Anesthesiology 1990;72:977-80.
8. Einarsson JL, Audbergsson BO, Thorsteinsson A. Scopolamine for prevention of postoperative nausea in gynecologic laparoscopy, a randomized trial. J Minim Invasive Gynecol 2008;15:26-31.
9. Horimoto Y, Tomie H, Hanzawa K, Nishida Y. Scopolamine patch reduces postoperative emesis in paediatric patients following strabismus surgery. Can J Anaesth. 1991 May;38(4 Pt 1):441-4. PubMed PMID: 2065410.
10. Dupuis LL, Nathan PC. Options for the prevention and management of acute chemotherapy-induced nausea and vomiting in children. Paediatr Drugs. 2003;5(9):597-613. Review. PubMed PMID: 12956617.
11. Kranke P, Morin AM, Roewer N, Wulf H, Eberhart LH. The efficacy and safety of transdermal scopolamine for the prevention of postoperative nausea and vomiting: a quantitative systematic review. Anesth Analg. 2002 Jul;95(1):133-43, table of contents. PubMed PMID: 12088957.
12. Lin YC. Anisocoria from transdermal scopolamine. Paediatr Anaesth. 2001;11(5):626-7. PubMed PMID: 11696132.
13. Thiele EA, Riviello JJ. Scopolamine patch-induced unilateral mydriasis. Pediatrics. 1995 Sep;96(3 Pt 1):525. PubMed PMID: 7651791.
14. Good WV, Crain LS. Esotropia in a child treated with a scopolamine patch for drooling. Pediatrics. 1996 Jan;97(1):126-7. PubMed PMID: 8545207.
15. Lin YG, Chen PH, Chang FY, Wu LT, Liao KY, Wu TC. Delirium due to scopolamine patch in a 4-year-old boy. J Formos Med Assoc. 2011 Mar;110(3):208-11. doi:10.1016/S0929-6646(11)60031-4. PubMed PMID: 21497284.
16. Norton JA, Khabiri B, Arbona FL, Kover AJ. Possible central anticholinergic syndrome following transdermal scopolamine in an ambulatory surgery patient. Can J Anaesth. 2011 Dec;58(12):1149-50. doi: 10.1007/s12630-011-9598-z. Epub 2011 Oct 12. PubMed PMID: 21989550.
17. Firth AY, Walker K. Visual side-effects from transdermal scopolamine(hyoscine). Dev Med Child Neurol. 2006 Feb;48(2):137-8. PubMed PMID: 16417670.
18. Frampton A, Spinks J. Hyperthermia associated with central anticholinergic syndrome caused by a transdermal hyoscine patch in a child with cerebral palsy. Emerg Med J. 2005 Sep;22(9):678-9. PubMed PMID: 16113205; PubMed Central PMCID:PMC1726911.
19. Bershow A, Warshaw E. Cutaneous reactions to transdermal therapeutic systems. Dermatitis. 2011 Aug 1;22(4):193-203. Review. PubMed PMID: 21781635.