Metformina- lek skuteczny w leczeniu hiperpigmentacji?

Marcin Szczesio, Dominika Wiśniewska

Metformina (chlorowodorek 1,1-dimetylobiguanidu) jest najczęściej używanym doustnym lekiem przeciwcukrzycowym [5,4]. Jest pochodną biguanidu stosowaną od 1957 roku [5,11]. Inne leki z tej grupy: fenformina i buformina zostały wycofane z powodu dużego ryzyka wystąpienia kwasimy mleczanowej. Obecnie jest najpopularniejszym lekiem stosowanym w leczeniu cukrzycy typu II [3].

Mechanizm jej działania polega na zaburzeniu procesów energetycznych w komórce. Efektem stosowania metforminy jest obniżenie poziomu glukozy na drodze hamowania szlaku glukoneogenezy, zwiększonego pobierania glukozy przez mięśnie szkieletowe poprzecznie prążkowane oraz funkcjonowania antagonistycznego w stosunku do glukagonu [6,10]. Najnowsze badania wykazały, że hamowanie przez metforminę glukoneogenezy w hepatocytach wymaga aktywacji AMP-zależnej kinazy [3]. AMPK jest wysoce konserwatywną kinazą serynowo-treoninową zbudowaną z podjednostki katalitycznej alfa oraz dwóch podjednostek regulatorowych beta. Jest aktywowana zwiększonym stosunkiem AMP:ATP, w związku z czym uznawana jest za wskaźnik poziomu energetycznego w komórce [4]. AMP-zależna kinaza uczestniczy również w regulacji procesów metabolicznych takich jak: oksydacja kwasów tłuszczowych, wychwyt glukozy przez komórki mięśniowe czy pobudzenie ekspresji genów uczestniczących w wątrobowej lipogenezie [11]. Metformina wpływa również na zmniejszenie hiperglikemii poprzez hamowanie wchłaniania glukozy w jelitach. Działanie to może zmniejszyć poposiłkowe stężenie glukozy we krwi. Lek ten wykazuje również korzystne działanie na śródbłonek naczyniowy. Mechanizm tego działania wiąże się z nasileniem sygnalizacji insuliny i blokowaniem takich procesów jak estryfikacja kwasów tłuszczowych czy hamowaniem stresu oksydacyjnego [3]. Ostatnie badania wskazują na skuteczność metforminy w leczeniu różnych nowotworów [5]. Z drugiej strony Pernicova i Korbonits wskazują na udział tej substancji w rozwoju procesu nowotworzenia poprzez zmniejszenie poziomu glukozy i generowanie stresu energetycznego [6].

Melanogeneza jest nadrzędną funkcją zróżnicowanych dojrzałych melanocytów. Proces ten odgrywa istotną rolę w ochronie skóry przez jej uszkodzeniem oraz warunkuje jej odcień [1]. Melanocyty są wyspecjalizowanymi komórkami zlokalizowanymi w błonie podstawnej naskórka [5]. Uczestniczą w fotoprotekcji oraz są zaliczane do elementów układu odpornościowego organizmu. Dodatkowo, melanocyty wytwarzają różnego rodzaju cząsteczki sygnałowe w odpowiedzi na czynniki stresogenne takie jak: uraz, UV, toksyny bakteryjne. Biorą czynny udział w reakcjach immunologicznych toczących się w obrębie skóry, co uwidacznia się w postaci odbarwień lub przebarwień [9]. Ich funkcja polega na produkcji i transporcie pigmentów melaniny do pobliskich keratynocytów [5]. Melanogeneza jest procesem złożonym, regulowanym przez czynniki endogenne (autokrynne, parakrynne, endokrynne) i egzogenne (promieniowanie UV, leki) [8]. Melaniny są syntetyzowane w melanosomach w wieloetapowym procesie utleniania i polimeryzacji. Enzymami katalizującymi te przemiany są: tyrozynaza (TYR), izoforma I hydroksylazy tyrozynowej (ang. tyrosine hydroxylase isoform I, THI), białko pokrewne tyrozynazie 1 (ang. tyrosinase related protein 1, TRP1) oraz białko pokrewne tyrozynazie 2 (ang. tyrosinase related protein 2, TRP2) zwane też tautomerazą DOPAchromu (ang. DOPAchrome tautomerase, DCT) [5]. Czynniki regulujące melanogenezę oddziałują na melanocyty poprzez wpływ na aktywność wewnątrzkomórkowych kaskad sygnalizacyjnych [8]. Największą rolę odgrywa kaskada z udziałem cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) [7]. Cykliczny AMP aktywuje kinazę białkową A, co prowadzi do aktywacji czynnika transkrypcyjnego MIFT. Związek ten odpowiada za regulację procesu dyferencjacji melanocytów oraz pobudzenie transkrypcji enzymów uczestniczących w melanogenezie [2].
Z drugiej strony cAMP aktywuje hamujący melanogenezę szlak Ras/ERK. Jest to mechanizm sprzężenia zwrotnego, dzięki któremu nie dochodzi do nadmiernej syntezy pigmentu [8].

Zastosowana zewnętrznie metformina wykazuje znaczące efekty w leczeniu zaburzeń pigmentacyjnych. W istotny sposób obniża poziom melaniny w elanocytach. Metformina obniża poziom cAMP, który odgrywa kluczową rolę w syntezie melaniny i procesie pigmentacji skóry. Badano również możliwy udział inhibicji AMPK w hamowaniu melanogenezy przez ten lek. Przeprowadzone w tym celu badania wykazały, że AMP-zależna kinaza nie pośredniczy w hamującym wpływie metforminy na syntezę melaniny. Warto również wspomnieć o braku efektu depigmentayjnego u pacjentów chorych na cukrzycę, przyjmujących preparat doustnie. Jednakże badania przeprowadzone na myszach wykazały, że systemowe leczenie metforminą pobudza regresję czerniaka [1,5].

Estetyczny wygląd skóry pozbawionej zmian barwnikowych jest jednym z problemów współczesnej kosmetologii i przemysłu związanego z medycyną [2]. Istnieje wiele przyczyn przebarwień takich jak: kosmetyki, czynniki hormonalne, przebarwienia o etiologii pozapalnej. Również choroba Addisona i choroba Willsona mogą powodować zaburzenia pigmentacyjne.nSchorzenia te są trudne w leczeniu, a stosowane środki, przy niewielkiej efektywności, wykazują czasem poważne skutku uboczne [5]. W farmakologicznym leczeniu zaburzeń hiperpigmentacyjnych (przebarwień) stosuje się miejscowo substancje o właściwościach depigmentacyjnych, m.in. hydrochinon, który hamuje aktywność tyrozynazy [2,12]. Związek ten naturalnie występuje w herbacie, kawie czy piwie, ale ulega unieczynnieniu w wątrobie [2]. Metformina obniża pigmentację in vivo przy minimalnych skutkach ubocznych, co może sugerować wykorzystanie tego leku w leczeniu zaburzeń barwnikowych [1].

Bibliografia
1. Belisle ES, Park HY. Metformin: a potential drug to treat hyperpigmentation
disorders. J Invest Dermatol. 2014 Oct;134(10):2488-91
2. Ebanks JP, Wickett RR, Boissy RE. Mechanisms regulating skin pigmentation: the rise and fall of complexion coloration. Int J Mol Sci. 2009 Sep 15;10(9):4066-87.
3. Grzybowska M, Bober J, Olszewska M. Metformina – mechanizmy działania i zastosowanie w terapii cukrzycy typu 2. Postępy Hig Med. Dosw 2011; 65: 277-85
4. Kyu Yeon H, Myung-Shik L. New mechanisms of metformin action: Focusing on mitochondria and the gut. J Diabetes Investig 2015; 6: 600-9
5. Lehraiki A, Abbe P, Cerezo M, Rouaud F, Regazzetti C, Chignon-Sicard B,
Passeron T, Bertolotto C, Ballotti R, Rocchi S. Inhibition of melanogenesis by the antidiabetic metformin. J Invest Dermatol. 2014 Oct;134(10):2589-97
6. Pernicova I, Korbonits M. Metformin--mode of action and clinical implications for diabetes and cancer. Nat Rev Endocrinol. 2014 Mar;10(3):143-56
7. Otręba M, Rok J, Buszman E, Wrześniok D. Regulacja melanogenezy: rola cAMP i MITF. Postepy Hig Med Dosw 2012; 66:33-40
8. Slominski A, Tobin DJ, Shibahara S, Wortsman J. Melanin pigmentation in mammalian skin and its hormonal regulation. Physiol Rev 2004; 84(4):1155-1228
9. Tam I, Stępień K. Melanocyty – immunokompetentne komórki barwnikowe. Post Dermatol Alergol 2007; XXIV, 4: 188–93
10. Tomic T, Botton T, Cerezo M, Robert G, Luciano F, Puissant A, Gounon P,Allegra M, Bertolotto C, Bereder JM, Tartare-Deckert S, Bahadoran P, Auberger P, Ballotti R, Rocchi S. Metformin inhibits melanoma development through autophagyand apoptosis mechanisms. Cell Death Dis. 2011 Sep 1;2:e199
11. Zhou G, Myers R, Li Y, Chen Y, Shen X, Fenyk-Melody J, Wu M, Ventre J, Doebber T, Fujii N, Musi N, Hirshman MF, Goodyear LJ, Moller DE. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action. J Clin Invest. 2001 Oct;108(8):1167-74
12. Zhu W, Gao J. The use of botanical extracts as topical skin-lightening agents for the improvement of skin pigmentation disorders. J Investig Dermatol Symp Proc 2008; 13(1):20-24