Wykorzystanie 3D printingu w tworzeniu doustnych postaci leku

Anna Leszkowicz, Maciej Ligęza, Paweł Syguła

Tabletki doustne są najbardziej rozpowszechnioną formą podawania leków, których nie da się łatwo modyfikować ze względu na używane metody produkcji masowej, które opierają się głównie na kompresji sproszkowanych substancji. Techniki te na dużą skalę są niedostosowane do produkcji wieloskładnikowych, złożonych form dawkowania, które mogłyby sprostać wyzwaniu spersonalizowanych reżimów terapeutycznych dla osób fizycznych. Zbadano potencjał druku 3D w celu rozwiązania problemu produkcji złożonej, wielolekowej tabletki z której określony lek będzie uwalniany w innym profilu [1]. Personalizacja profili uwalniania leków, jest istotna dla różnych osób z różnymi problemami medycznymi. Technicznie prosty i niedrogi sposób, produkcji w pełni konfigurowalnych tabletek, które mogą zawierać leki z wszelkiego rodzaju profilami uwalniania. Dostosowanie jest intuicyjnie proste: żądany profil może być po prostu wydrukowany na drukarce 3D [2]. Zdolności do dozowania małych objętości, dokładnej regulacji przestrzennej i warstwowej budowy pozwala na przygotowanie złożonych kompozycji i geometrii. Wysoki stopień elastyczności i kontroli z nadrukiem 3D umożliwia wytwarzanie dawkowanych postaci złożonych z wielu substancji czynnych i dostosowanych profili uwalniania. Niepowtarzalna okazja dla tej technologii to przygotowanie spersonalizowanych dawek w celu rozwiązania do indywidualnych potrzeb pacjenta [3].
Spritam (lewetiracetam) był pierwszym lekiem wyprodukowanym przy pomocy drukarki 3D. Technologia jaka została wykorzystana do produkcji, nazwana powder bed printing, charakteryzuje się produkcją tabletek o podobnych właściwościach do tabletek wykonanym metodą sprasowania aczkolwiek wytwarza bardziej porowate i dlatego bardziej kruche tabletki, niż wytworzone przez sprasowanie [2]. Spritam występuje w postaci szybko rozpuszczalnych tabletek, wskazany w leczeniu napadów padaczkowych. Ten nowy produkt jest przykładem możliwości zastosowania technologii drukowania 3D do wytwarzania leków, w skali przemysłowej [4].
Istnieje możliwość użycia trójwymiarowego (3D) wytłaczania jako techniki wytwarzania leku do produkcji multiaktywnych tabletek o kontrolowanym profilu uwalniania ze znanych, posiadających odrębne profile trzech różnych leków. "Politabletka" wykonana przez 3D techniki produkcji pokazuje, że złożony reżim terapii można łączyć w jednej tabletce i może posłużyć do stworzenia sprecyzowanej tabletki pod konkretną potrzebę pacjenta. W celu zilustrowania koncepcji zastosowano leki stosowane jako pompy osmotyczne z captoprilem oraz przedłużające uwalnianie z nifedypiną i glipizydem. Ta kombinacja leków może być potencjalnie stosowane w leczeniu chorych na cukrzycę cierpiących na nadciśnienie. Drukowane preparaty oceniano pod kątem uwalniania przy użyciu badań rozpuszczania. Nie wykazano interakcji między lekami i wybranymi substancjami pomocniczymi. Wykorzystana metoda druku 3D nie prowadzi do wykrywalnych zmian w fizycznej postaci leków. Wykazano, że kompleks wielokomorowy jest w stanie dostarczyć trzy substancje czynne, za pomocą dwóch różnych, określonych mechanizmów uwalniania; dyfuzji przez warstwy żelu i osmotycznego uwalniania z porowatej powłoki [1,7].
Drukowanie 3D posiada potencjał do produkcji wysoce spersonalizowanej medycyny, a jego wprowadzenie do medycyny klinicznej będzie miało wiele zastosowań w leczeniu chorych. Drukowanie 3D wykorzystane do produkcji postaci leków o przedłużonym uwalnianiu substancji tj. antybiotyki, chemioterapeutyki. Przykładem może być połączenie gentamycy i metotreksatu z polimerem kwasu mlekowego, który tworzy postać leku posiadającą doskonałą wytrzymałość, uniwersalność i przedłużone uwalnianie [5,9].
Przeprowadzono doświadczenie, sprawdzające wykorzystanie FDM 3DP (fused deposition modeling 3D printing) w celu wytworzenia tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu substancji leczniczej. Jako substancje modelowe wykorzystano dwa izomery kwasu aminosalicylowego, stosowane w leczeniu chorób zapalnych jelit (IBD), kwas 5-aminosalicylowy (5-ASA, mesalazyna) i kwas 4-aminosalicylowy (4-ASA). Drukowanie 3D może być skutecznym sposobem wytwarzania tabletek zawierających 5-ASA. Wysoka temperatura wytłaczania (210 ° C) potrzebna do drukowania z nici PVA jest potencjalną wadą, zważywszy, że użycie innych włókien polimerowych może umożliwić drukowanie w temperaturach poniżej temperatury rozkładu leku, w celu uniknięcia degradacji. Ponadto badania wykazały również znaczne różnice w profilach rozpuszczania dla dwóch izomerów (4-ASA i 5-ASA), wykazano, że otrzymane profile uwalniania mogą być modyfikowane przez dobór parametrów drukowania. Procent wypełnienia moduluje profil rozpuszczania i szybsze uwalnianie leku można uzyskać przez obniżenie wypełnienia tabletek. To wstępne badanie, demonstruje możliwości wytwarzania spersonalizowanych leków o zmodyfikowanym uwalnianiu postaci dawkowania przez FDM 3DP, pomimo niskich dawek ASA zarówno 4- i 5-ASA [8].
Produkcja leków za pomocą druku 3D przenosi nas do przeszłości, kiedy lekarstwa były przygotowywane dla pacjentów jako konkretne receptury, zapisywane przez lekarzy dla konkretnych pacjentów. Jedyna rozbieżność jest taka, że leków nie robi już farmaceuta, a zaawansowana technologicznie maszyna. Badacze widzą zastosowanie lekarstw drukowanych 3D właśnie przede wszystkim w ich indywidualizacji. W innych przypadkach, ich zdaniem, taka produkcja leków jest nieopłacalna – zbyt wolna, niemasowa. Eksperci rynku sugerują, że najbardziej optymalną możliwością byłoby w przyszłości umożliwienie samym pacjentom drukowania leków w domu – w aptece kupowaliby jedynie przepisane przez lekarza składniki [9,10].

Bibliografia
1. Khaled SA, Burley JC, Alexander MR, Yang J, Roberts CJ. 3D printing of tablets containing multiple drugs with defined release profiles. Int J Pharm. 2015 Oct 30;494(2):643-50. doi: 10.1016/j.ijpharm.2015.07.067. Epub 2015 Jul 30. PubMed PMID: 26235921.
2. Prasad LK, Smyth H. 3D Printing Technologies for Drug Delivery: A Review. Drug Dev Ind Pharm. 2015 Dec 1:1-35. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 26625986.
3. Sun Y, Soh S. Printing Tablets with Fully Customizable Release Profiles for Personalized Medicine. Adv Mater. 2015 Oct 26. doi: 10.1002/adma.201504122. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 26498272.
4. Goyanes A, Chang H, Sedough D, Hatton GB, Wang J, Buanz A, Gaisford S, Basit AW. Fabrication of controlled-release budesonide tablets via desktop (FDM) 3D printing. Int J Pharm. 2015 Oct 19. pii: S0378-5173(15)30308-2. doi: 10.1016/j.ijpharm.2015.10.039. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 26481468.
5. Weisman JA, Nicholson JC, Tappa K, Jammalamadaka U, Wilson CG, Mills DK. Antibiotic and chemotherapeutic enhanced three-dimensional printer filaments and constructs for biomedical applications. Int J Nanomedicine. 2015 Jan 9;10:357-70. doi: 10.2147/IJN.S74811. eCollection 2015. PubMed PMID: 25624758; PubMed Central PMCID: PMC4296964.
6. Khaled SA, Burley JC, Alexander MR, Roberts CJ. Desktop 3D printing of controlled release pharmaceutical bilayer tablets. Int J Pharm. 2014 Jan 30;461(1-2):105-11. doi: 10.1016/j.ijpharm.2013.11.021. Epub 2013 Nov 23. PubMed PMID: 24280018.
7. Park K. 3D printing of 5-drug polypill. J Control Release. 2015 Nov 10;217:352. doi: 10.1016/j.jconrel.2015.10.014. PubMed PMID: 26497100.
8. Goyanes A, Buanz AB, Hatton GB, Gaisford S, Basit AW. 3D printing of modified-release aminosalicylate (4-ASA and 5-ASA) tablets. Eur J Pharm Biopharm. 2015 Jan;89:157-62. doi: 10.1016/j.ejpb.2014.12.003. Epub 2014 Dec PubMed PMID: 25497178.
9. Goyanes A, Wang J, Buanz A, Martínez-Pacheco R, Telford R, Gaisford S, Basit AW. 3D Printing of Medicines: Engineering Novel Oral Devices with Unique Design and Drug Release Characteristics. Mol Pharm. 2015 Nov 2;12(11):4077-84. doi: 10.1021/acs.molpharmaceut.5b00510. Epub 2015 Oct 16. PubMed PMID: 26473653.
10. Jelmer Luimstra. Why There Are Two Sides to 3D Printed Drugs, 3dprinting.com, March 8, 2014, http://3dprinting.com/medical/3d-printing-drugs/, Wejście z dnia 14.12.2015r.