Ocena penetracji przez skórę miejscowo stosowanego acyklowiru u ludzi.

Karolina Straś, Anna Ptak

Acyklowir to analog guaniny, stosowany jako lek pierwszego rzutu do leczenia infekcji spowodowanych przez wirusy opryszczki (HSV-1, HSV-2), włącznie z pierwotnym i nawracającym opryszczkowym zakażeniem narządów płciowych, przez półpaśca, ospę wietrzną (VZV) i wirusa Epstein- Barr’a (EBV). [1] Jego działanie przeciwwirusowe jest związane z konkurencyjnym hamowaniem syntezy DNA wirusa przez jego formę ufosforylowaną. [2]
Miejscowe preparaty stosowane w leczeniu zakażeń opryszczkowych skóry i błon śluzowych mają kilka potencjalnych korzyści nad doustną i dożylną drogą podania leku, w tym: lepsze kierowanie leku do miejsc infekcji, większe stężenie leku w tkance, zmniejszone skutki uboczne, niższe koszty leczenia, a przez pacjenta formy te są lepiej tolerowane i wygodniejsze w stosowaniu. [1] Do skutecznego działania leku, potrzebne jest nie tylko jego działanie farmakologiczne, ale także jego stężenie w miejscu infekcji. [2] Niestety mała skuteczność aktualnie dostępnych kremów stosowanych miejscowo zawierających acyklowir, może wynikać ze stosunkowo niewielkiego przenikania substancji czynnej przez warstwę rogową. Dla zapewnienia wystarczającej ilości leku w docelowym miejscu naskórka, należałoby aplikować maść pięciokrotnie w ciągu dnia. [1]
Wyniki badań sugerują, że słabe wchłanianie acyklowiru może być związane z obecnością grup hydrofobowych w jego cząsteczce. Ugrupowanie to może wchodzić w interakcje ze strukturami w warstwie rogowej, zapobiegając daleszej penetracji acyklowiru. [3]
Istotnym celem badaczy jest opracowanie skutecznej formy terapeutycznej leku do stosowania miejscowego, która umożliwi wystarczającą penetrację aktywnego leku do głębszych warstw skóry z pominięciem działań ogólnoustrojowych. Lepsza penetracja umożliwia tworzenie rezerwuaru aktywnego leku w skórze, utrzymując w ten sposób stale wysoki poziom acyklowiru w miejscu zakażenia. Badacze opracowali na bazie mikroemulsji preparat do miejscowego dostarczania acyklowiru. Oceniono jego skuteczność przenikania przez skórę myszy w badaniu in vitro oraz oceniono preparat ten pod względem przeciwwirusowym w mysim modelu skórnej infekcji HSV-1. Wyniki badań in vitro na myszach wykazują, że w przypadku użycia miejscowego preparatu w formie mikoemulsji, acyklowir penetruje przez skórę dobrze i utrzymuje się w niej. Może mieć on lepszą skuteczność miejscową od tradycyjnych maści i kremów. Ponadto, przeprowadzone eksperymentalne badania in vitro przy użyciu mysiego skórnego modelu HSV-1 potwierdzają skuteczność przeciwwirusową tego preparatu. Takie pozytywne wyniki badań wstępnych, uzasadniają późniejsze badania kliniczne w celu zbadania skuteczności tych preparatów w leczeniu opryszczkowego zakażenia błon śluzowych u człowieka. [1]
Badacze z Polski udowodnili w badaniach nad przenikaniem acyklowiru, że istotny wpływ na przenikanie substancji czynnej ma warstwa rogowa skóry. W swoim doświadczeniu wykorzystali 5% krem z acylowirem. Aplikowali go na nieuszkodzoną oraz na pozbawioną warstwy rogowej skórę zdrowych ochotników. Sondy mikrodializacyjne o masie cząsteczkowej 2kD odcięto, wprowadzono śródskórnie i poddano perfuzji za pomocą roztworu Ringera. Stężenie leku zostało oznaczone za pomocą HPLC. Po miejscowym zaaplikowaniu 5% kremu z acyklowirem na nieuszkodzoną skórę u ośmiu ochotników stężenie leku w skórze było niewykrywalne. Natomiast po częściowym usunięciu warstwy rogowej penetracja leku do skóry znacznie wzrosła. Wyniki te są zgodne z obserwacjami innych autorów (4,5), iż wszelka absorpcja jest ograniczona przez warstwy zewnętrzne skóry. [2]
W innym badaniu porównywano kilka różnych preparatów handlowych acyclowiru różniących się między sobą substancjami pomocniczymi tj. regulatory pH i substancje zagęszczające. Wyniki pokazują, że różnice w substancjach dodatkowych mają istotny wpływ na wchłanianie acyklowiru przez skórę, ale także na inne właściwości fizykochemiczne, tj. rozsmarowywalność, lepkość. [6] Wykazano również, że maść z 40 procentowym dodatkiem glikolu propylenowego zwiększa 5-krotnie wchłanianie acyklowiru w porównaniu z maścią zawierającą 15 procent tej substancji oraz zwiększa około 30-krotnie wchłanianie substancji czynnej w porównaniu z preparatem nie zawierającym glikolu propylenowgo. [7]
Podsumowując, z zaprezentowanych powyżej badań i wyników, można wywnioskować, iż stosowanie acyklowiru w postaci maści i kremów jest mało skuteczne. Leczenie miejscowe na skórę i błony śluzowe za pomocą maści i kremów jest niesłuszne, aczkolwiek jest w ten sposób najczęściej stosowane. Skuteczność acyklowiru w tym przypadku nie przewyższa skuteczności zwykłych maści cynkowych i podobnie jak one nie leczy choroby ani nie zapobiega jej nawrotom. Acyklowir nie jest w stanie przeniknąć z maści przez warstwę rogową do cząsteczek wirusa opryszczki w komórkach nerwowych gospodarza, co jest przyczyną nawrotów objawów i niemożności wyleczenia choroby tym lekiem. [8] Dogodnym rozwiązaniem byłoby stosowanie acyklowiru w nowoczesnych postacach technologicznych tj. mikroemulsje.
Bibliografia
1. Shishu, Sunita Rajan and Kamalpreet. Development of Novel Microemulsion-Based Topical Formulations of Acyclovir for the Treatment of Cutaneous Herpetic Infections. AAPS PharmSciTech 2009; 10 (2): 559-565.
2. Klimowicz A., Farfał S., Bielecka-Grzela S. Evaluation of skin penetration of topically applied drugs in humans by cutaneous microdialysis: acyclovir vs. salicylic acid. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics 2007; 32: 143–148
3. Hasler-Nguyen N., Shelton D., Ponard G., Bader M., Schaffrik M., Mallefet P. Evaluation of the in vitro skin permeation of antiviral drugs from penciclovir 1% cream and acyclovir 5% cream used to treat herpes simplex virus infection. BMC Dermatology 2009; 9:3; http://www.biomedcentral.com/1471-5945/9/3
4. Benfeldt E, Serup J, Menne´ T. Effect of barrier perturbation on cutaneous salicylic acid penetration in human skin: in vivo pharmacokinetics using microdialysis and non-invasive quantification of barrier function. British Journal of Dermatology 1999; 140: 739–748
5. Morgan CJ, Renwick AG, Friedmann PS. The role of stratum corneum and dermal microvascular perfusion in penetration and tissue levels of watersoluble drugs investigated by microdialysis. British Journal of Dermatology 2003; 148: 434–443.
6. Yutaka Inoue, Kayoko Furuya, Miruto Matumoto, Isamu Murata, Masayuki Kimura, Ikuo Kanamoto. A comparison of the physicochemical properties and a sensory test of Acyclovir creams. International Journal of Pharmaceutics 2012; 436: 265– 271.
7. Trottet L., Owen H., Holme P., Heylings J., Collin I.P., Breen A.P., Siyad M.N., Nandra R.S., Davis A.F. Are all aciclovir cream formulations bioequivalent? International Journal of Pharmaceutics 2005; 304: 63–71
8. Janiec W.: Farmakodynamika. Tom 2. Podręcznik dla studentów farmacji. Wyd. Lekarskie PZWL, Warszawa 2008; 1193-1194, 1196