Szczepionki przeciwko HPV

Katarzyna Domagała i Ewa Golan

HPV (Human PapillomaVirus) to wirus brodawczaka ludzkiego. Jest on odpowiedzialny za rozwój raka szyjki macicy i odbytu u kobiet oraz raka jamy ustnej, gardła, odbytu i prącia u mężczyzn[1]. Istnieje ponad 100 typów wirusa HPV, z których większość jest relatywnie nieszkodliwa, a zakażenie przebiega bezobjawowo i ustępuje samoistnie. Około 30 typów wirusa HPV jest odpowiedzialnych za infekcje narządów moczowo-płciowych kobiet i mężczyzn [2].
Wyróżnia się dwa typy wirusa HPV:
- o wysokim ryzyku onkogennym
- o niskim ryzyku onkogennym.
Zakażenie wirusami "wysokiego ryzyka", wśród których najgroźniejsze są typy HPV 16, 18, 31 i 45, jeśli przetrwają, mogą prowadzić do rozwoju raka szyjki macicy lub innych nowotworów narządów moczowo-płciowych. Wirusy HPV 16 i 18 są odpowiedzialne za około 70% przypadków raka szyjki macicy. Wirusy HPV "niskiego ryzyka" powodują powstawanie brodawek - mięsistych zmian rozrostowych bez cech nowotworzenia - w okolicy narządów moczowo-płciowych. Wirusy HPV typ 6 i 11 są odpowiedzialne za około 90% przypadków brodawek narządów moczowo-płciowych[2].
Zakażenie wirusami brodawczaka ludzkiego postępuje w wyniku kontaktów seksualnych. Co czwarty 25-latek jest zainfekowany wirusem HPV. Należy zwrócić uwagę na fakt, że u kobiet w wieku ok. 25 lat większość infekcji HPV ulega samowyleczeniu w ciągu 12–24 miesięcy. Odpowiada za to prawidłowa odpowiedź immunologiczna. Jeżeli infekcja ta trwa dłużej, to odpowiadają za to wirusy wysoko onkogenne.Pojedyncza, ulegająca samoeliminacji infekcja wirusem brodawczaka ludzkiego, w konsekwencji nie skutkuje w przyszłości nowotworem, ale kolejne, następujące po sobie, zakażenia wirusem HPV stwarzają sytuację promującą nowotwór[3].

Szczepionki przeciwko HPV są preparatami oczyszczonych, wirusopodobnych cząstek VLP składających się z głównego białka kapsydu L1, jednego lub kilku typów wirusa. Białka wchodzące w skład szczepionek otrzymano drogą rekombinacji genetycznej(1). Celem szczepionek profilaktycznych jest wywołanie produkcji neutralizujących przeciwciał przeciwko natywnym, konformacyjnym epitopom białka kapsydowego L1 HPV. Niezbędne jest zastosowanie jako immunogenu białek wirusa, które mają zachowaną trójwymiarową strukturę, taką jak białka prawdziwego wirusa. Cel ten został osiągnięty przez wprowadzenie genu kodującego białko kapsydowe L1 HPV do wektorów takich jak plazmidy lub rekombinowane bakulowirusy, a następnie wywołanie ekspresji białka L1 [4].
W Polsce dostępne są dwie szczepionki przeciwko HPV:
- szczepionka dwuwalentnafirmy GSK – Cervarix, skierowana przeciwko HPV 16 i HPV 18.Potwierdzono skuteczność szczepień w profilaktyce przetrwałego (tzn. utrzymującego się ponad 6 miesiecy) zakażenia HPV u kobiet po 25 roku zycia. Zalecany schemat szczepień 0, 1, 6 miesięcy. Szczepionka jest zarejestrowana do stosowania dla kobiet i dziewcząt w wieku powyżej 9 lat.
- szczepionka czterowalentnafirmy MSD – Silgard, skierowana przeciwko HPV 16, HPV 18, HPV 6 i HPV 11. Wskazania do szczepień obejmują profilaktykę zakażeń typami 6, 11, 16, 18 w celu zapobiegania wystąpienia zmian przedrakowych szyjki macicy, raka szyjki macicy oraz kłykcin kończystych. Zalecany schemat szczepień 0, 2, 6 miesięcy. Szczepionka jest zarejestrowana do stosowania dla kobiet i dziewcząt w wieku powyżej 9 lat oraz mężczyzn i chłopców w wieku powyżej 9 lat[1].
Udowodniono, że najlepszy wynik w ochronie przed rakiem, uzyskuje się wtedy, kiedy szczepi się kobiety przed kontaktem z HPV. W chwili obecnej wykazano wysoką skuteczność obu szczepionek, sięgającą ok. 70–80% wirusów wysoko onkogennych. Trwają nadal badania kliniczne, które mają wykazać, czy konieczne będzie podawanie dawek przypominających szczepionek. Według prognoz i statystycznych hipotez, szczepionki powinny wykazywać swoją skuteczność przez ponad 20 lat, a może na całe życie [3].
Wszystkie opublikowane badania co do bezpieczeństwa i skuteczności obu omawianych szczepionek były prowadzone w sposób ślepy, z randomizacją, z kontrolą z użyciem placebo; wszystkie dotyczą młodych kobiet – średnia wieku ok. 20 lat. Badania prowadzono w Europie, Azji, Ameryce Południowej i Północnej oraz Australii. Uzyskane wyniki badań były analizowane w różnoraki sposób: klasyczną analizą ATP (according-to-protocol) - najbardziej idealna, bierze pod uwagę tylko te uczestniczki badania, które postępowały ściśle zgodnie z protokołem; oraz analizą w grupach zgodnie z zaplanowanym leczeniem ITT (intended-to-treat) lub MITT (zmodyfikowaną) [5].

Szczepionka czterowalentna przeciw HPV 6, 11, 16 i 18
W 2007 r. ukazały się cztery prace dotyczące skuteczności szczepionki czterowalentnej. Dwie z nich dotyczyły wyników badań III fazy tej szczepionki natomiast w dwóch pozostałych przedstawiono zbiorcze wyniki badań klinicznych nad skutecznością szczepionki w zapobieganiu CIN 2/3 (śródnabłonkowaneoplazja szyjki macicy), AIS (gruczołowy rak szyjki macicy in situ) oraz innym chorobom okolicy narządów płciowych i odbytu, związanym z zakażeniami HPV typu 6, 11, 16 i 18(4).
Wbadaniu III fazy, nazwanym FUTURE I które jest badaniem klinicznym z randomizacją, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, uczestniczyło 5455 kobiet w wieku 16–24 lat. Szczepionkę lub placebo podawano w 1. dniu oraz w 2. i 6. mies. badania. Głównymi łącznymi punktami końcowymi podlegającymi analizie była częstość występowania chorób związanych z zakażeniem HPV typu 6, 11, 16 i 18, takich jak kłykciny kończyste, śródnabłonkowaneoplazja sromu lub pochwy (VIN, VaIN), CIN i AIS. Kobiety obserwowano przez 3 lata od podania pierwszej dawki szczepionki.Wkażdym z głównych punktów końcowych badania skuteczność szczepionki w populacji per protocolwyniosła 100%. W analizie typu ITT (ang. intention-to-treat),uwzględniającej kobiety z istniejącym zakażeniem lub chorobą spowodowaną typem HPV występującymi lub nie w szczepionce, szczepienie zmniejszyło o 34% odsetek wszelkich zmian okolicy sromu, pochwy i odbytu, niezależnie od wywołującego je typu HPV oraz o 20% odsetek zmian w szyjcemacicy, niezależnie od wywołującego je typu HPV. Szczepionka była dobrze tolerowana, a najczęstsze działania uboczne miały charakter miejscowy (ból, obrzęk, rumień w miejscu wstrzyknięcia)(4).
Badania III fazy, nazwane FUTURE II, zostały przeprowadzone w grupie 12 167 kobiet w wieku 15–26 lat, które otrzymały szczepionkę lub placebo w podobnym schemacie, jak w badaniu FUTURE I.
Uczestniczki badania obserwowano średnio przez 3 lata po podaniu pierwszej dawki szczepionki lub placebo. Głównym złożonym punktem końcowym było rozpoznanie śródnabłonkowejneoplazji szyjki macicy CIN 2/3, raka gruczołowego in situ (AIS) bądź raka szyjki macicy związanego z zakażeniem HPV 16 lub HPV 18. W wynikach badań FUTURE II wykazano jednoznacznie, że podanie profilaktycznej szczepionki przeciw HPV kobietom, które wcześniej nie miały kontaktu z HPV 16 czy HPV 18 (osoby
PCR-ujemne i seronegatywne), jest bardzo skuteczne (98%) w zapobieganiu zmianom CIN 2/3 i AIS. Zmiany tego typu są uznawane przez International Federation of Obstetricsand Gynecologyza nieinwazyjne raki szyjki macicy o stopniu zaawansowania „0” i jeśli nie są leczone, mogą przekształcić się w nowotwór inwazyjny. Badania FUTURE II potwierdziły także duże bezpieczeństwo i dobrą tolerancję szczepionki. Obserwowano stosunkowo niewiele objawów niepożądanych. Najczęściej były to miejscowe odczyny typu ból, rumień i obrzęk. W ok. 10% przypadków zarówno po podaniu szczepionki, jak i placebo występował krótkotrwały wzrost temperatury ciała.
Wyniki badań FUTURE I i FUTURE II zostały w pełni potwierdzone w zbiorczych analizach kilku badań klinicznych z randomizacją.Ponadto dowiedziono, że czterowalentna szczepionka przeciw HPV jest także skuteczna w grupie wiekowej 26–45 lat. Skuteczność ta w stosunku do wszystkich zmian chorobowychzwiązanych z HPV 6, 11, 16 i 18 wyniosła 91%, przy czym skutecznośćwobec zmian cytologicznych odpowiadających SILwywołanych przez HPV 16/HPV 18 kształtowała się na poziomie 100%[4].

Dwuwalentnaszczepionka przeciw HPV 16 i 18
Pierwsze wyniki badań klinicznych III fazy dotyczące szczepionki dwuwalentnej przeciwko HPV 16 i 18 zostały opublikowane w 2007 r. Badania przeprowadzono w grupie 18 644 kobiet w wieku 15–25 lat, które otrzymały szczepionkę przeciw HPV 16 i HPV 18 w dniu 0, po 1 i 6 miesiącu.Głównym punktemkońcowym w ocenie skuteczności szczepionki było występowanie zmian typu CIN 2/3 (śródnabłonkowaneoplazja szyjki macicy średniego/dużego stopnia) związanych z HPV 16/HPV 18 u kobiet, które nie miały zakażenia w chwili rozpoczęcia badania (HPV DNA-ujemne) lub w przeszłości (seronegatywne). Średni czas obserwacji był znacznie krótszy niż w badaniach III fazy nad szczepionką czterowalentną i wynosił 14,8 miesiąca. W grupie poddanej analizie występowania głównego punktu końcowego stwierdzono wśród zaszczepionych kobiet 2 przypadki CIN 2/3 związane z zakażeniem HPV 16/HPV 18 oraz 21 przypadków w grupie kontrolnej, która otrzymała placebo. Na tej podstawie skuteczność szczepionki w tej grupie badanych określono na 90,4%[4].
W 2009 roku opublikowano wyniki badania klinicznego nazwanego PATRICIA, które obejmowało młode kobiety. W badaniu tym wykazano, że dwuwalentna szczepionka przeciwko HPV typu 16 i 18 zmniejsza (śr. w ciągu 3 lat obserwacji) ryzyko wystąpienia śródnabłonkowejneoplazji szyjki macicy co najmniej średniego stopnia (CIN2). Większe znaczenie kliniczne ma ocena skuteczności szczepionki w zapobieganiu CIN dużego stopnia (CIN3) oraz raka gruczołowego in situ (AIS), ponieważ to te zmiany poprzedzają bezpośrednio rozwój raka inwazyjnego szyjki macicy. Taką ocenę można przeprowadzić tylko na podstawie wieloletniej obserwacji, dlatego zdecydowano się przedłużyć badanie PATRICIA o kolejny rok. Po 4 latach obserwacji opublikowano następujące wyniki: zaszczepienie młodych kobiet 3 dawkami szczepionki dwuwalentnejbyło bezpieczne i zmniejszyło, w porównaniu z placebo, ryzyko wystąpienia neoplazji szyjki macicy dużego stopnia (CIN3) i raka in situ (zaawansowanych zmian przedrakowych szyjki macicy). Skuteczność ochronna była bardzo duża (90-100%) u kobiet, które przed szczepieniem nie były zakażone HPV[6].

Monitoring szczepień i prognozy
Pomimo dużej skuteczności szczepionek przeciwko HPV, może upłynąć jeszcze trochę czasu zanim szczepionki te będą podawane ludziom na całym świecie. Co więcej, kobiety będą nadal narażone na ryzyko rozwoju raka powodowanego przez inne typy wirusa HPV, przeciwko którym obecne szczepionki nie dają odporności. Z tego powodu, wymagane jest powstanie strategii ciągłego badania i monitorowania. Skoro obecnie trwałość szczepienia szacuje się na ok. 5 lat, konieczne jest badanie poziomu przeciwciał u pacjentów poddanych szczepieniu przez następne dekady. Badania nad długoterminowymi skutkami szczepienia są kontynuowane zarówno w krajach rozwiniętych jak i krajach rozwijających się. Do populacji objętych programem szczepień i podlegających monitorowaniu, oprócz młodych kobiet, które nie rozpoczęły życia seksualnego, powinno się rozważyć dołączenie populacji chłopców i mężczyzn. Wynika to z potencjalnego pozytywnego wpływu na redukcję przenoszenia się infekcji. Również młode kobiety, aktywne seksualnie powinny być szczepione ponieważ tylko mały odsetek z nich w trakcie immunizacji jest zakażony więcej niż jednym typem wirusa. Rezultaty badań wstępnych przed zastosowaniem szczepionki czterowalentnej pokazują, żetylko ok. 0,1% młodych kobiet w wieku 16-26 lat z różnych krajów jest zakażonych wszystkimi czterema typami wirusa HPV. Ostatnio szczepionka dwuwalentna w Australii i Indonezji została zatwierdzona dla kobiet w wieku 10-45 lat.
Obecnie nie ma ustalonych standardów metodyki dla prób serologicznych, które mierzyłyby poziom przeciwciał indukowanych przez szczepienie oraz tych nabytych poprzez obecne lub przeszłe infekcje. Powstają nowe, skuteczniejsze metody serotypowania, które jednak jeszcze wymagają standaryzacji. Stworzenie połączenia pomiędzy programami klasyfikowania i rejestrem występowania przypadków raka, pozwoliłoby na właściwy pomiar skuteczności w przyszłości. W tej chwili są to oddzielne rejestry i kluczowym momentem będzie uruchomienie procedur mających zapewnić połączenie tych baz danych [7].

Wnioski
1. Szczepionki przeciw wirusowi HPV mają charakter profilaktyczny, a nie terapeutyczny i są najbardziej skuteczne(do 100%) u osób, które nie są zakażone tym wirusem. Największe populacyjne efekty profilaktyczne będzie można uzyskać, szczepiąc osoby przed inicjacjąseksualną. W populacji aktywnej seksualnie szczepienia przyniosą także duże korzyści profilaktyczne, gdyż większość osób w tej populacji nie jest zakażona HPV.
2. Szczepienia przeciw HPV znacząco zmniejszają ryzyko wystąpienia raka szyjki macicy i innych zmian wywoływanych przez te wirusy, ale nie eliminują go całkowicie (4).
3. Obecnie poszukuje się najskuteczniejszych metod oceny długofalowych skutków szczepień oraz rozważa się rozszerzenie populacji poddawanej szczepieniom o populację chłopców i mężczyzn, oraz kobiet powyżej 26 r.ż.

Bibliografia
1. Szczepionka przeciwko ludzkiemu wirusowi brodawczaka. Szczepienia.info. http://szczepienia.pzh.gov.pl/main.php?p=3&id=138&to=choroba.
2. Wirus brodawczaka ludzkiego (HPV). hpv.pl. http://www.hpv.pl/articles/6059.
3. Bulsa M, Czaja-Bulsa G.Aspekty profilaktyki nowotworów w przebiegu zakażenia brodawczakiem ludzkim.Przewodnik Lekarza (2011); 1, 201-203.
4. Majewski S, Sikorski M. Szczepienia przeciw HPV jako pierwotna profilaktyka raka szyjki macicy. Przewodnik Lekarza (2008); 1, 228-233.
5. Pawliczak R. Czy więcej znaczy lepiej? Rozważania immunologiczne o skuteczności szczepionek przeciwko HPV. Przegląd Menopauzalny(2010); 2, 109–112.
6. Dubiel B. Skuteczność dwuwalentnej szczepionki przeciwko HPV - badanie PATRICIA - wyniki po 4 latach obserwacji. Medycyna Praktyczna Szczepienia (2012); 2.
7. Stanley M, Lina Villa L. Monitoring HPV vaccination. Vaccine (2008); 26S, A24-A27.