Skuteczność amantadyny i rimantadyny w profilaktyce i leczeniu wirusa grypy typu A

Ada Nowosad

Wstęp
Mechanizm działania: leki hamują odpłaszczanie wirusa poprzez blokowanie kanału M2 o aktywności pompy protonowej. Zahamowanie tworzenia środowiska kwaśnego, niezbędnego do uwolnienia genomu wirusowego, przeciwdziała rozwojowi wirusa w komórce gospodarza [1].
Początkowo, w 1963 roku, amantadynę badano wyłącznie w aspekcie jego działania przeciwwirusowego. W badaniach przeprowadzonych na grupie 735 osób odkryto, że profilaktyczne przyjmowanie małych dawek (100mg) amantadyny skutkowało zmniejszona zachorowalnością na grypę o średnio 30-50% w porównaniu do osób przyjmujących placebo. Jednocześnie w innym ośrodku naukowym, badano wpływ leku na pacjentów z grupą chorujących na Parkinsona z jednoczesną infekcją wirusa grypy. Odkyrcie to zaskutkowało zarejestrowanie substancji leczniczej przez FDA ze wskazaniami leczenia grypy oraz choroby Parkinsona , jednakże w 2006 Centers for Disease Control and Prevention wykluczył amantadynę jako skuteczny lek do zapobiegania i leczenia infekcji wywołanych wirusem grypy typu A [2]. Dodatkowo amantadyna jest obecnie stosowana w zmniejszeniu i opóźnieniu objawów choroby Parkinsona [2]. Obecnie lek jest wykorzystywany również jako środek pomocniczy przy leczeniu wirusa wątroby typu C, u których podstawowy schemat leczenia okazał się nieskuteczny [5]. Rimamantadyna, wykazująca ten sam mechanizm działania, została wprowadzona z tych samych wskazań, co amantadyna [7].

Oporność wirusów
Mechanizm odporności polega na zmianie czterech aminokwasów w domenie transbłonowej M2: V27, A30, S31, and G34. Badania wykazały, że mutacja w pozycji 30 i 31 powoduje utratę właściwości białka do wiązania cząsteczki leku [1]. Rosnącej oporności przypisuje się fakt, że co roku obserwuje się liczne mutacje w budowie białek wirusowych, w tym punktów uchwytu dla leków , ale nie wpływają one na mechanizm infekowania i rozwoju drobnoustroju w organizmie człowieka [3].
Obecnie nie istnieją szybkie i wiarygodne testu dokumentujące oporność czepów wirusa grypy . dobre rezultaty dają wprawdzie badania sekwencji genów oraz próby płytkowe (plaque assay,) jednak nie są one łatwo dostępne, dlatego większość dostępnych danych opiera się na wynikach uzyskanych w Centers for Diseases Control and Prevention, które obejmują jednak tylko szczepy aktualnie zakażające w Stanach Zjednoczonych [3]. Na podstawie badań wykonanych na tym terenie w 2006 roku oceniono, że 91% wirusów grypy typu A stało się opornych na działanie inhibitorów pompy protonowej [5].

Ocena skuteczności leczenia
Profilaktyka sezonowego wirusa grupy: Dokładne dane na temat badań klinicznych w tym temacie są ubogie. Jedna z prób wykazała, że nie było związku między podaniem amantadyny, a zapadalnością na sezonowe choroby dróg oddechowych. Wyniki wcześniejszych badan okazały się nieistotne, ponieważ podczas ich prowadzenia nie wystąpiła epidemia grypy, przed którą lek mógłby uchronić [4].
Co ciekawe, rimamantadyna będąca pochodną amantadyny, wykazała skuteczność w profilaktyce tylko w przypadku nieszczepionych osobników, natomiast nie miała skuteczności u osób, u których wykonano wcześniejsze szczepienie ochronne [6]. Różnice w wynikach badań dotyczących efektywności obu leków nie wykazały większych różnic pomiędzy amantadyną i rimanatdyną, jednak ta pierwsza wywołuje poważniejsze działania niepożądane [6].
Profilaktyka poekspozycyjnego zakażenia: Badania wykazały skuteczność profilaktyki, a w przypadku zakażenia wystąpiło skrócenie czasu (o 0,99 dnia) i ciężkości choroby [4].
Dostępne wyniki badań dotyczą osób pomiędzy 16 a 65 rokiem życia [6].

Wskazania do użycia
Lek powinien zostać zaordynowany jak najszybciej od czasu wystąpienia pierwszych objawów choroby, nie później niż 48 godzin od wystąpienia symptomów [5].

Czas terapii
Leczenie: Przerwanie leczenia powinno nastąpić nie wcześniej niż 24 godziny od momentu ustąpienia objawów grypy [5].
Profilaktyka: Zaleca się, aby terapia rozpoczęła się jak najszybciej od czasu ekspozycji na wirus grypy typu A i trwała co najmniej 10 dni w przypadku gdy nie ma możliwości wykonania szczepienia. Jeśli pacjent został wcześniej zaszczepiony, amantadynę podaje się przez 2-4 tygodnie od wykonania szczepienia (czyli do czasu wykształcenia przeciwciał) [5].

Wniosek
Rimamantadyna i amantadyna są dość skutecznymi lekami w profilaktyce i leczeniu infekcji wywołanej wirusem grypy typu A, jednak częste mutacje w aparacie genetycznym wirusa sprawiły, że obecnie niewielki odsetek wirusów może być skutecznie leczonych tymi preparatami. Ponadto, leki (zwłaszcza amantadyna) poprzez swój wielokierunkowy mechanizm działania (w tym wpływ na neuroprzekaźniki w ośrodkowym układzie nerwowym) jest środkiem obarczonym wieloma działaniami niepożądanymi), co powinno być wzięte pod uwagę przed decyzją o rozpoczęciu terapii. W przypadku zakażenia, decydując się na rozpoczęcie leczenia należy przestrzegać restrykcyjnego limitu czasu od momentu wystąpienia objawów, w którym należy lek zaordynować, aby była szansa na uzyskanie jakiegokolwiek efektu terapeutycznego.

Bibliografia
1. Leonov H. , Astrahan P. , Krugliak M. , Arkin T., How Do Aminoadamantanes Block the Influenza M2 Channel, and How Does Resistance Develop?, J. Am. Chem. Soc., 2011, 133 (25),
2. Hubsher G, Haider M, Okun MS.; Amantadine: the journey from fighting flu to treating Parkinson disease.; Neurology. 2012 Apr 3;78(14):1096-9.
3. Ison G M, Antivirals and resistance: influenza virus; Current Opinion in Virology Volume 1, Issue 6, December 2011, Pages 563–573
4. Jackson R., Cooper K., Tappenden P., Rees A., Simpson E., Read R., Nivholoson K., Oseltamivir, zanamivir and amantadine in the prevention of influenza: A systematic review; Journal of Infection, Volume 62, Issue 1, January 2011, Pages 14–25
5. Kamps B., Hoffmann Ch; Preiser W., Influenza Report 2006; 2006 by Flying Publisher – Paris, Cagliari, Wuppertal, Sevilla, ISBN: 3-924774-51-X
6. Dr T Jefferson, FFPHMa, V Demicheli, MDa, D Rivetti, MDa, M Jones, PhDb, C Di Pietrantonj, MSca, A Rivetti, BSca; Antivirals for influenza in healthy adults: systematic review; The Lancet Volume 367, Issue 9507, 28 January–3 February 2006, Pages 303–313
7.http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/016023s041,018101s016lbl.pdf; Copyright © Endo Pharmaceuticals Inc. 2009