Bezpieczeństwo stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych

Katarzyna Kokot, Magdalena Hajducka

Hormonalne środki antykoncepcyjne zajmują czołową pozycję wśród najczęściej stosowanych leków. Preparaty te zrewolucjonizowały świat, gdy zostały dopuszczone do obrotu w ponad 100 krajach. Pierwszy z nich był dostępny już na początku 1960r. Jak podają badania dotyczące stosowania antykoncepcji na świecie, ponad 210 mln kobiet aktualnie stosuje ten rodzaj antykoncepcji. Szacuje się, że w 2007 roku 9% kobiet w wieku 15-49 lat stosowało doustne środki antykoncepcyjne, a kolejne 4% stosowało antykoncepcję za pomocą wstrzyknięć lub implantów [1].
Metodą antykoncepcji z wyboru u większości kobiet jest stosowanie dwuskładnikowych tabletek antykoncepcyjnych (DTA) [2]. Zalecenie DTA u bardzo młodych kobiet powinno być uzależnione od stopnia dojrzałości fizycznej i psychicznej oraz wpływu na zdrowie reprodukcyjne. Przy braku przeciwwskazań, generalnie uznaje się DTA jako metodę z wyboru dla nieródek. W przypadku kobiet, które rodziły i planują jeszcze macierzyństwo zaleca się stosowanie nisko- i średniodawkowych preparatów DTA. W grupie kobiet, które nie planują już macierzyństwa dobiera się preparaty DTA z progestagenami II (octan noretisteronu, lewonorgestrel) lub III (gestoden, dezogestrel, norgestimat) generacji [3]. W przypadku kobiet w okresie laktacji, kobiet powyżej 35. roku życia i palących papierosy za bezpieczną formę antykoncepcji doustnej uznaje się minitabletki gestagenne (MTG) zawierające wyłącznie gestagen. Preparaty MTG przyjmowane są codziennie przez 28 dni (brak przerwy siedmiodniowej) [2]. Pigułki antykoncepcyjne zawierają zazwyczaj syntetyczne żeńskie hormony płciowe – estrogeny i progesteron. Z kolei większość preparatów antykoncepcyjnych w formie wstrzyknięć zawiera wyłącznie syntetyczny progesteron [1]. Mechanizm ich działania związany jest z zahamowaniem owulacji, poprzez hamowanie zwrotne hormonu folikulotropowego i luteinizującego [4]. Środki hormonalne zapobiegające ciąży uniemożliwiają cykliczne zmiany poziomu hormonów, które mają na celu przygotować organizm kobiety do utrzymania ciąży [1].
W momencie podjęcia decyzji o stosowaniu tabletek hormonalnych omawia się ogólny schemat badań kontrolnych, włącznie z przeczytaniem i podpisaniem specjalnego oświadczenia. Ogólnie rzecz biorąc schemat ten dotyczy 4 zagadnień:
1. Rutynową kontrolę ciśnienia krwi, która czasami pokazuje pierwsze symptomy choroby nadciśnieniowej, włącznie z wywiadem rodzinnym i okresowym badaniem piersi, pobraniem rozmazu cytologicznego oraz badaniem w kierunku ukrytej anemii, odporności na różyczkę i hemoglobinopatii.
2. Przedyskutowanie z pacjentką jej obecnego stylu życia, aktualnego stanu zdrowia, które mogą mieć związek z omawianą metodą antykoncepcji. Dotyczy to głównie palenia papierosów, współistniejących chorób i stosowania innych leków.
3. Kontrolę cyklu krwawień oraz informacje o skutkach niepożądanych. Ich wystąpienie może być podstawą do zmiany preparatu na inny.
4. Wszystkie pacjentki muszą zostać poinformowane o możliwości wystąpienia i konieczności natychmiastowego zgłoszenia poważnych powikłań w czasie terapii doustne środki antykoncepcyjne (DSA), takich jak ból w klatce piersiowej, silne bóle brzucha lub początek żółtaczki [2].
Badania epidemiologiczne prowadzone na dużą skalę wykazały, że stosowanie doustnej antykoncepcji wpływa znacząco na ryzyko wystąpienia raka wątroby i układu rozrodczego kobiety, a konkretnie nowotworów piersi, szyjki macicy, jajników i endometrium. Dlatego też Międzynarodowa Agencja Badań nad Rakiem klasyfikuje złożone doustne środki antykoncepcyjne jako rakotwórcze dla ludzi, uznając, że istnieją ku temu wystarczające dowody. Jednocześnie stwierdzono, że ten rodzaj antykoncepcji zmniejsza ryzyko zachorowania na raka endometrium i jajnika [5,6] a zmniejszenie to wzrasta z wydłużeniem okresu przyjmowania doustnych środków antykoncepcyjnych, i utrzymuje się przez wiele lat po zaprzestaniu ich stosowania [5-7]. Ponadto, nie obserwuje się znaczącego wpływu tych leków na występowanie innych typów nowotworów [5,6].
Dotychczasowe dane nie wykazują istotnej różnicy dotyczącej wpływu na ryzyko raka piersi pomiędzy doustnymi i iniekcyjnymi preparatami, sugerując, że środki antykoncepcyjne zawierające wyłącznie progestagen mogą nieznacznie zwiększać to ryzyko [8-11]. Wiadomo, że estrogeny przyspieszają podziały komórkowe nabłonka gruczołowego piersi, w związku z tym mogą zwiększać prawdopodobieństwo mutacji a progesteron i progestageny mogą nasilać ten efekt [1]. Dane na temat zastępczej terapii hormonalnej (HTZ) wskazują, że u kobiet po menopauzie, połączenie estrogenu z progestagenem zwiększa ryzyko raka piersi w znacznie większym stopniu niż same estrogeny [12]. To potwierdza, niezależny wpływ progestagenów na raka piersi, związany z wstrzykiwaniem samych progestagenów jako środków antykoncepcyjnych [1]. Opierając się na wynikach wielu badań, należy zadać sobie szczególnie ważne kliniczne pytanie: czy stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych zwiększa ryzyko wystąpienia raka piersi u nosicielek mutacji BRCA1/2? [13]. Mutacje konstytutywne BRCA1 i BRCA2 powodują, że nosicielki tych mutacji są obarczone znacznym ryzykiem zachorowania na raka piersi i jajnika [14,15]. Ostatnie badania wykazały, że profilaktyczne usunięcie jajników powoduje znaczące zmniejszenie ryzyka zachorowanie na raka piersi do poziomu ryzyka typowego dla kobiet z populacji ogólnej. Fakt ten sugeruje, że ekspozycja na endogenne hormony płciowe odgrywa ważną rolę w etiologii raka piersi wśród nosicielek mutacji BRCA1/2 [16,17]. Po przeprowadzeniu badania kohortowego nad nosicielkami mutacji BRCA1/2 stwierdzono, że stosowanie kiedykolwiek w ciągu życia doustnych środków antykoncepcyjnych było związane ze zwiększeniem ryzyka zachorowania na raka piersi. W tym samym badaniu nie wykazano, aby po zakończeniu przyjmowania doustnych środków antykoncepcyjnych dochodziło do zmniejszenia ryzyka zachorowania na raka piersi, jak to ma miejsce w populacji ogólnej. Jednak dłuższy czas stosowania szczególnie przed pierwszą donoszoną ciążą, wiązał się ze zwiększeniem ryzyka zachorowania na raka piersi zarówno dla nosicielek mutacji BRCA1 jak i BRCA2. W przypadku kobiet, które nie były nosicielkami mutacji BRCA1 lub BRCA2 stosowanie antykoncepcji hormonalnej było związane ze zwiększonym względnym ryzykiem zachorowania na raka piersi, natomiast ryzyko to stopniowo zanikało w ciągu 10 lat od zakończenia przyjmowania środków antykoncepcyjnych [13].
Zgromadzone dane na temat raka szyjki macicy opublikowane w 2007r., wskazują na wzrost ryzyka związanego z wstrzykiwaniem progestagenu, przy stosowaniu przez 5 lat lub dłużej [18]. Główną przyczyną raka szyjki macicy jest zakażenie onkogennym typem wirusa brodawczaka ludzkiego, ale stosowanie złożonej antykoncepcji wydaje się działać jako kofaktor w progresji od zakażenia do rozwoju raka szyjki macicy [1].
Na całym świecie prowadzone są badania potwierdzające zmniejszenie ryzyka zachorowania na raka endometrium u osób wstrzykujących preparat antykoncepcyjny zawierający wyłącznie progestagen, oraz brak znaczących dowodów na wpływ tych preparatów na raka jajnika. Zarówno złożone doustne środki antykoncepcyjne jak i wstrzykiwanie samego progesteronu hamuje owulację i zmniejsza poziom gonadotropin, dlatego też, stanowi to potencjalne wyjaśnienie obserwowanego efektu prewencyjnego na raka jajnika. Preparaty te działają również antyproliferacyjnie na błonę śluzową endometrium, co powoduje zmniejszenie jej grubości, a obserwowane efekty uważane są za działanie ochronne przed rakiem endometrium [1].
Profesor Kamiński przeprowadził badania doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających norgestimat (NGS) i dezogestrel (DSG). 57 zdrowych kobiet stosowało przez 36 tygodni Cilest, Marvelon, Mercilon. Dokładnie analizowano normy stężeń badanych składników lipidowych zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Miażdżycowego, oznaczając cholesterol całkowity, trójglicerydy, cholesterol HDL, cholesterol LDL, stosunek HDL/LDL oraz aminotransferazę asparaginową (AspAt) i alaninową (AlAt). Stwierdzono, że stężenie cholesterolu całkowitego w czasie podawania wymienionych środków obniża się niezależnie od stosowanego DSA, ale najbardziej jest to widoczne w przypadku Cilestu. Speroff również wnioskował, że DSA zawierające norgestimat, dezogestrel i gestoden mają mniejszy negatywny wpływ na metabolizm lipoprotein niż starsze gestageny. Trzy wymienione gestageny spowodowały wzrost stężenia frakcji cholesterolu HDL (największy wzrost w przypadku dezogestrelu) i spadek stężenia frakcji LDL [2].
Wykazano również, że stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych zwłaszcza w dawkach średnich i większych może nasilać objawy kamicy pęcherzyka żółciowego[6]. Za powstawanie kamieni żółciowych odpowiadają zarówno estrogeny jak i gestageny obecne w tych preparatach, a w szczególności gestagen IV generacji- drospirenon [19]. Jeśli rozpoznano u kobiety kamicę pęcherzyka żółciowego, należy unikać stosowania DSA [2].
Długotrwałe stosowanie DSA wiąże się także z ryzykiem wystąpienia poważnych powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego, m.in. zakrzepicy żylnej, czy zatorowości płucnej [19,20]. Działanie to jest spowodowane głównie przez estrogeny obecne w tych preparatach, a zwłaszcza etinyloestradiol, który zwiększa poziom protrombiny i jednocześnie powoduje obniżenie poziomu antytrombiny III. Udokumentowano także wzrost ciśnienia tętniczego krwi u kobiet stosujących antykoncepcję hormonalną. Średni wzrost ciśnienia skurczowego wynosił 7-8mmHg. W przypadku preparatów zawierających drospirenon- gestagen IV generacji o działaniu antymineralokortykosteroidowym, nie odnotowano wzrostu ciśnienia tętnicznego, a nawet zaobserwowano jego nieznaczne obniżenie [21].
Wpływ na zdrowie hormonalnych środków antykoncepcyjnych związany jest z ich przeznaczeniem – mają bardzo skuteczne właściwości zapobiegające ciąży, oraz z zakresem ich działań niepożądanych [1]. Bezwględnymi przeciwwskazaniami do stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych są: ciąża, nowotwory estrogenozależne, ciężkie choroby wątroby, choroby układu sercowo-naczyniowego i zakrzepica, nadciśnienie tętnicze oraz długotrwałe unieruchomienie [3]. Negatywne skutki, zarówno doustnej i iniekcyjnej antykoncepcji, na raka piersi i raka szyjki macicy są przemijające, a stopień ryzyka wystąpienia tych nowotworów wyrównuje się po 10 latach zaprzestania ich stosowania, w porównaniu do kobiet nigdy nie stosujących hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Jednak dokładny moment, w którym ryzyko to powraca do normy nie został jeszcze poznany [1]. Dowiedziono również, że nosicielki mutacji BRCA1 i BRCA2 są bardziej narażone na zachorowanie, na raka piersi, w porównaniu do kobiet, u których mutacja ta nie występuje[17]. Być może istnieją również dodatkowe czynniki predysponujące kobiety do zachorowania na raka, które nie zostały jeszcze odkryte [13]. Natomiast korzystny wpływ obu typów środków hormonalnych, na nowotwory jajnika i endometrium jest przeważnie związany z długim okresem ich stosowania, i utrzymuje się przez wiele lat od zakończenia terapii [1]. Ponadto, środki antykoncepcyjne zawierające norgestimat i dezogestrel obniżają całkowity poziom cholesterolu, jednocześnie zwiększając stężenie frakcji HDL i zmniejszając stężenie frakcji LDL. Udowodniono także, że doustne środki antykoncepcyjne zawierające wyłącznie gestagen, tzw. minitabletki gestagenne (MTG) nie wywierają negatywnego wpływu na wzrost ciśnienia tętniczego krwi, wzrost ryzyka wystąpienia choroby wieńcowej, czy zakrzepicy, w przeciwieństwie do preparatów dwuskładnikowych stanowiących połączenie estrogenu z gestagenem. Preparaty jednoskładnikowe są uważane za bezpieczne w przypadku kobiet karmiących, a także kobiet po 35. roku życia i palących papierosy [2]. Niemniej jednak, wyniki obecnych badań dostarczają nowych informacji o działaniu hormonalnych środków antykoncepcyjnych, które powinny pomóc kobietom w świadomym wyborze odpowiedniej metody antykoncepcyjnej [1].

PIŚMIENNICTWO
1. Urban M, Banks E, Egger S, Canfell K, O’Connell D, Beral V, Sitas F. Injectabe and Oral Contraceptive Use and Cancers of the Breast, Cervix, Ovary, and Endometrium in Black South African Women: Case-Control Study. PLoS Med 2012;9(3): e1001182.
2. Siwik E, Lew-Starowicz Z. Antykoncepcja. Planowanie rodziny u progu XXI w. Warszawa: EMMM-Press Michał Siwik 2003:121-208.
3. Szamatowicz M, Spaczyński M, Dębski R, Drews K, Jakiel G, Lech M, Niemiec T, Radowicki S, Pertyński T, Południewski G, Skałba P, Szymankiewicz-Warenik A. Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego w sprawie antykoncepcji. Gin Prakt 2003;11,6:3-5.
4. Key TJ, Verkasalo PK, Banks E. The epidemiology of breast cancer. Lancet Oncol 2001;2:133–140.
5. Cogliano V, Grosse Y, Baan R, Straif K, Secretan B. Carcinogencity of combined oestrogen-progestagen contraceptives and menopausal treatment. Lancet Oncol 2005;6:552–553.
6. IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans.
Combined estrogen-progestogen contraceptives and combined estrogen-
progestogen menopausal therapy. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum 2007;91:1–528.
7. Collaborative Group on Epidemiological Studies of Ovarian Cancer. Ovarian cancer and oral contraceptives: collaborative reanalysis of data from 45 studies including 23 257 women with ovarian cancer and 87 303 controls. Lancet 2008;371:303–314.
8. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormonal contraceptives: collaborative reanalysis of individual data on 53 297 with breast cancer and 100 239 women without breast cancer from 54 epidemiological studies. Lancet 1996;347:1713–1727.
9. Strom BL, Berlin JA, Weber AL, Norman SA, Bernstein L. Absence of an effect of injectable and implantable progestin-only contraceptives on subsequent risk of breast cancer. Contraception 2004;69: 353–360.
10. Sweeney C, Giuliano A, Baumgartner K, Byers T, Herrick J, et al. Oral, injected and implanted contraceptives and breast cancer risk among U.S. Hispanic and non-Hispanic white women. Int J Cancer 2007;121:2517–2523.
11. Shapiro S, Rosenberg L, Hoffman M, Truter H, Cooper D, et al. Risk of breast cancer in relation to the use of injectable progestogen contraceptives and combined estrogen/progestogen contraceptives. Am J Epidemiol 2000;151:396–403.
12. Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003;362:419–427.
13. Brohet RM, Goldgar DE, Easton DF, Antoniou AC, Andrieu N, Chang-Claude J, Peock S, Eeles RA, Cook M, Chu C, Nogues C, Lasset C, Berthet P, Meijers-Heijboer H, Gerdes AM, Ollson H, Caldes T, Rookus MA. Doustne środki antykoncepcyjne i ryzyko występowania raka piersi w Międzynarodowym badaniu kohortowym nad nosicielkami mutacji BRCA1/2: raport z EMBRACE, GANEPSO, GEO-HEBON i IBCCS Collaborating group. Journal of clinical oncology 2008; 2: 94-101.
14. Ford D, Easton DF, Stratton M. Genetic heterogeneity and penetrance analysis of the BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancer families: The breast cancer linkage consortium. Am J Hum Genet 1998; 62: 676-689.
15. Antoniou A, Pharoah PD, Narod S. Average risk of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case Series unselectedfor family history: A combined analysis of 22 studies. Am J Hum Genet 2003; 72: 1117-1130.
16. Rebbeck TR, Lynch HT, Neuhausen SL. Prophylactic oophorectomy in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations. N Engl J Med 2002; 346: 1616-1622.
17. Kauff ND, Satagopan JM, Robson ME. Risk-reducing salpingo-oophorectomy in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. N Engl J Med 2002; 346: 1609-1615.
18. International Collaboration of Epidemiological Studies of Cervical Cancer. Cervical cancer and hormonal contraceptives: collaborative reanalysis of individual data from 16 573 women with cervical cancer and 35 509 women without cervical cancer from 24 epidemiological studies. Lancet 2007;370:1609–1671.
19. Etminan M, Delaney J A.C., Bressler B, Brophy JM. Oral contraceptives and the risk of gallbladder disease: a comperative safety study. CMAJ 2011; 183(8): 899-904.
20. Baillargeon JP, McClish DK, Essah PA, Nestler JE. Association between the current use of low-dose oral contraceptives and cardiovascular arterial disease: a meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90(7): 3863-3870.
21. Schufelt ChL, Merz CNB. Contraceptive hormone use and cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol. 2009; 53(3): 221-231.