Nikotyna lekiem???

Marzena Koczur, Anna Nowakowska

W dzisiejszych czasach palenie stanowi poważny problem społeczny. Upatruje się jego wpływu na szereg procesów chorobowych takich jak nowotwory, choroby płuc czy choroby sercowo-naczyniowe. Okazuje się jednak, że wiele badań przeprowadzonych zarówno na zwierzętach jak i ludziach ukazuje leczniczą stronę nikotyny. Uważa się, że aktywuje ona funkcje kognitywne organizmu.
Testy porównujące osoby niepalące i palące wskazały nasilą percepcję, uwagę wzrokową, szybkość i dokładność funkcji motorycznych, poprawę pamięci krótko jak i długotrwałej u palaczy. Zaobserwowano także u nich zmniejszony czas reakcji czy zmniejszoną ilość redukcji spadków sprawności. Przypuszcza się, że efekt taki wynika z podania nikotyny także pod postacią papierosów, jednak jest on bardziej nasilony w przypadku podania podskórnego, transdermalnego czy pod postacią gum. Zależy on także od dawki, czasu ekspozycji na jej działanie, płci czy szeregu innych czynników. Mechanizm tego zjawiska nie został dokładnie poznany jednak uważa się, że wynika z pobudzenia receptorów nikotynowych i nasilenia przekaźnictwa w określonych obszarach mózgu min. hipokampie [1,2].
Jeżeli nikotyna pobudza funkcję poznawcze organizmu to czy widoczny będzie jej efekt w schorzeniach takich jak choroba Parkinsona, Alzheimera (AD) czy demencja? Wiele badań potwierdziło jej silny korzystny wpływ w chorobie Parkinsona, co wyjaśniają dwie teorie. Nikotyna może nasilać przekaźnictwo dopaminergiczne lub funkcjonować jako inhibitor monoaminooksydazy [1,2].
W przypadku choroby Alzhaimera dane nie są tak jednoznaczne. W badaniach na transgenicznych myszach, pewne związki, w tym nikotyna redukowały gromadzenie się blaszek amyloidu in vivo. Te właśnie molekuły hamujące formowanie się lub destabilizujące włókna amyloidu mogą być kluczem do rozwoju prewencji i leczenia AD. Nikotyna podawana w plastrach lub w iniekcji poprawiała koncentrację i zdolność nauki u zwierząt, jak również u pacjentów z AD. Te korzystne efekty działania nikotyny są związane z protekcyjnym wpływem na neurony poprzez zwiększone pobudzenie receptorów nikotynowych i nasilenie przekaźnictwa cholinergicznego, które upośledzone jest w chorobie Alzheimera. Nikotyna powoduje także zwiększenie syntezy i uwalniania acetylocholiny. Mechanizm jej działania może być również związany z przyłączaniem się do małych rozpuszczalnych agregatów amyloidu. Wykazano, że długotrwałe leczenie nikotyną redukuje depozyty β-amyloidu w komórkach mózgu myszy [3,4].
Ubiegłoroczne badanie naukowe wykazało, że redukcja ilości oligomerów β-amyloidu dzięki stosowaniu nikotyny zapobiegała utracie białek synaptycznych, a także niekorzystnym zmianom w obrębie synaps. Substancja ta zmniejszała zarówno uszkodzenia post jaki i presynaptyczne poprzez wpływ na ścieżki sygnałowe związane z receptorem nikotynowym, a także kinazą PI3 oraz szlakiem Wnt/b-kateniny. Dzięki tym oddziaływaniom dochodziło m.in. do zwiększenia ekspresji genów składowych receptora cholinergicznego. Co ostatecznie może przyczyniać się do zwiększenia przekaźnictwa neuronów cholinergicznych [5].
Kolejnym napawającym optymizmem faktem jest wynik badań przeprowadzonych w 2012 roku. Stwierdzono, iż stany stresowe zwiększają indukowany β-amyloidem wzrost produkcji czynnika BACE (enzymu pogarszającego przebieg AD), a także zmniejszają ilość receptorów cholinergicznych w stanach demencyjnych. Jednakże okazuje się, iż przewlekłe podawanie nikotyny może zapobiegać tym niekorzystnym zmianom [6].
Niestety istnieją także badania wykluczające zastosowanie nikotyny jako leku przeciwdemencyjnego. Badanie z 2005 r. wykazuje, że przewlekłe podawanie nikotyny, owszem powoduje wzrost aktywności receptorów cholinergicznych, ale także znaczący wzrost fosforylacji białka tau. Nadmierna fosforylacja tego białka powoduje zmiany określane jako zwyrodnienie neurofibrylarne, którego ilość koreluje z nasileniem objawów choroby Alzheimera. Dane te wskazują na fakt, że nikotyna może również pogłębiać neuropatologiczne zmiany istniejące w przebiegu choroby Alzheimera [7].
Są również pewne przesłanki wskazujące na możliwość zastosowania terapii nikotyną w ADHD. Badania, w których podano ją w postaci transdermalnej pozwoliły na obniżenie objawów zarówno u osób dorosłych jak i młodzieży. Również w przebiegu schizofrenii widoczna jest poprawa funkcji kognitywnych i zmniejszenie zaburzeń tych funkcji wynikających z podania leków przeciwpsychotycznych [8].
W 2013 r. przeprowadzono modelowe badanie, które wykazało, że leczenie za pomocą nikotyny powoduje znaczące zmniejszenie ciężkości przebiegu choroby jaką jest stwardnienie rozsiane (MS). Analizy histologiczne pokazują istnienie jedynie bardzo łagodnych zmian zwłóknieniowych w grupach badawczych, w których prowadzono profilaktykę i leczenie za pomocą nikotyny. Badanie wykazało, że substancja ta znacznie poprawia stan kliniczny i zmniejsza obszary patologicznej demielinizacji w autoimmunologicznych zapaleniach układu nerwowego [9].
Nikotyna może być w przyszłości używana jako lek w przebiegu wielu schorzeń. Papierosy natomiast mimo, że stanowią pewna formę nikotyny nie będą wykorzystywane w terapii ze względu na silne ryzyko uzależnień i obecność toksycznych substancji towarzyszących.

Bibliografia
[1] M. Sabbagh, R. Lukas, L. Sparks, R. Reid, The nicotinic Acetylocholine receptor, smoking, and Alzheimer disease, Journal of Alzheimer’s disease, 2002, 4, 317-325
[2] K. Murray, N. Abeles, Nicotine’s effect on neural and cognitive functioning In an aging population, Aging & Mental Health, 2002, 6, 2, 129-138
[3] K. Ono, H. Naiki, M. Yamada, The Development of Preventives and Therapeutics for Alzheimer’s Disease that Inhibit the Formation of b-Amyloid Fibrils (fAb), as Well as Destabilize Preformed fAb, Current Pharmaceutical Design, 2006, 12, 4357-4375
[4] V. Knotta, C. Engelandb, E. Mohrc, C. Mahoneya, V. Ilivitskya, Acute Nicotine Administration in Alzheimer’s Disease: An Exploratory EEG Study, Neuropsychobiology, 2000, 41, 210–220
[5] N. Inestrosa, J. Godoy, J. Vargas, M. Arrazola, J. Rios, F. Carvajal, F. Serrano, G. Farias, Nicotine Prevents Synaptic Impairment Induced by Amyloid-b Oligomers Through a7-Nicotinic Acetylcholine Receptor Activation, Neuromol Med, 2013, 15, 549–569
[6] K. Alkadhi, K. Alzoubi, M. Srivareerat, T. Tran, Elevation of BACE in an Ab rat model of Alzheimer’s disease: exacerbation by chronic stress and prevention by nicotine, International Journal of Neuropsychopharmacology, 2012, 15, 223–233
[7] S. Oddo, A. Caccamo, K. Green, K. Liang, L. Tran, Y. Chen, F. Leslie, F. LaFerla, Chronic nicotine administration exacerbates tau pathology in a transgenic model of Alzheimer’s disease, PNAS, 2005, 102, 8, 3046- 3051
[8] E. Levin, A. Razvani, Nicotinic treatment for cognitive dysfunction, Current Drug Targets- CNS & Neurological Disorders, 2002, 1, 423-431
[9] F. Naddafi, M. Reza Haidari, G. Azizi, R. Sedaghat, A. Mirshafiey, Novel Therapeutic Approach by Nicotine in Experimental Model of Multiple Sclerosis, Innov Clin Neurosci, 2013, 10, 4, 20–25