Terapia hormonalna w leczeniu trądziku

Milena Pluta, Monika Domańska

Trądzik pospolity (acne vulgaris) jest rozpowszechnionym, przewlekłym schorzeniem, dotyczącym okolic łojotokowych (głównie: twarz, klatka piersiowa, plecy). Charakterystycznymi wykwitami są w tej dermatozie zaskórniki (comedones), grudki, krosty, torbiele ropne oraz blizny [1].
Etiopatogeneza trądziku jest problemem złożonym i nie do końca wyjaśnionym. Niewątpliwie istotną rolę odgrywają w niej takie czynniki, jak tło łojotokowe, nadmierne rogowacenie w obrębie mieszka włosowego, podłoże bakteryjne (Propionibacterium acnes, Staphylococcus epidermidis, Pityrosporum ovale), hormonalne, odczyn zapalny, uwarunkowania genetyczne. Nie bez znaczenia są również takie czynniki, jak zaburzenia immunologiczne, nadmierna reaktywność mieszków włosowych, czynniki psychologiczne, fizykalne, a nawet tło jatrogenne [1].
Stosowanie hormonalnej terapii w leczeniu trądziku ma na celu zapobiegać nadmiernemu oddziaływaniu androgenów na gruczoły łojowe i keratynocyty mieszkowe. Jednakże konieczne jest skonsultowanie się przed jej wdrożeniem z lekarzem ginekologiem [2].
1. Doustne środki antykoncepcyjne
Włączenie preparatów antykoncepcyjnych nie musi być poprzedzone badaniem ginekologicznym, co stoi w zgodzie z wytycznymi Światowej Organizacji Zdrowia (World Health Organization – WHO) z 1994 roku oraz wytycznymi ACOG (American College of Obstetricians and Gynecologists) z 1996 roku, także u nastoletnich dziewcząt (ACOG z 1999 roku). Dlatego dość istotne jest, aby dermatolodzy zachęcali swoje pacjentki do regularnego odwiedzania ginekologów w celu rutynowych badań kontrolnych. Pigułki antykoncepcyjne zawierają estrogen, którym zwykle jest etinyloestradiol oraz składnik progestagenowy, który jest zmienny. Estrogeny hamują produkcję łoju zarówno na poziomie lokalnym (wpływ na gruczoły łojowe) oraz układowym. Po pierwsze, mogą przeciwdziałać androgenom w gruczołach łojowych (blokują receptor androgenowy) oraz regulować ekspresję genów odpowiedzialnych za produkcję łoju (inhibicja aktywności 5α-reduktazy) i wzrost gruczołów łojowych . Po drugie, poprzez ujemne sprzężenie zwrotne osi przysadka–podwzgórze hamują uwalnianie LH i FSH, przez co przyczyniają się do redukcji jajnikowego wytwarzania androgenów (testosteronu). Po trzecie, podanie estrogenu zwiększa surowicze stężenie białka wiążącego hormony płciowe (ang. sex hormone Winding globulin – SHBG), co automatycznie wpływa na zmniejszenie ilości wolnego testosteronu zdolnego do wiązania się z receptorem androgenowym. Pigułki antykoncepcyjne pierwszych generacji zawierały duże ilości etynyloestradiolu (około 0,1 mg). Nowsze zawierają go znacznie mniej, zwykle 0,020–0,035 mg, co minimalizuje działania niepożądane związane ze stosowaniem estrogenów, a z drugiej strony jest wystarczające, aby utrzymywać supresję produkcji łoju. Stosowanie estrogenów wiąże się z pewnym ryzykiem, m.in. występowania incydentów zatorowo-zakrzepowych, a także zwiększonego prawdopodobieństwa rozwoju raka piersi i endometrium. Z tego powodu, aby zminimalizować to ryzyko, większość pigułek ma dodatkowo składnik progestynowy. Syntetyczne progestyny działają na receptor progesteronowy, a także w zróżnicowanym stopniu reagują z receptorem androgenowym, co może stymulować trądzik. W badaniach In vitro wykazano, że starsze progestyny, takie jak noretyndron (I generacja) oraz norgestrel, lewonorgestrel (II generacja), mogą wykazywać reakcje krzyżowe z receptorami androgenowymi. Nowsze progestyny, takie jak desogestrel oraz norgestymat (III generacja), są znacznie bardziej swoiste dla receptora progesteronowego, a efekt androgenny jest zminimalizowany. Drospirenon (analog 17α-spironolaktonu), będący niejako IV generacją progestynów, ma najbardziej „odpowiedni” profil farmakologiczny. Uniemożliwia endogennym androgenom wiązanie się z ich receptorem, przez co wykazuje działanie antyandrogenne [3,4,5].
Podsumowując, należy zaznaczyć, że obecnie działanie niemal wszystkich dostępnych na rynku preparatów antykoncepcyjnych wiąże się z przewagą wpływu estrogenów nad progestynami, co skutkuje zmniejszeniem stężenia androgenów oraz poprawą zmian trądzikowych. Jeśli natomiast chodzi o rejestracje leków, to obecnie FDA dopuściła do stosowania w terapii trądziku tylko trzy preparaty. Są to preparaty zawierające małe dawki etinyloestradiolu w połączeniu z progestynami, którymi są: norgestymat, octan noretyndronu oraz drospirenon. Ponadto octan cyproteronu, syntetyczna pochodna 17-hydroksyprogesteronu, został dopuszczony w Europie do leczenia trądziku, hirsutyzmu oraz łysienia typu męskiego (preparat niedostępny w Stanach Zjednoczonych). Lek może być stosowany odrębnie lub w połączeniu z etinyloestradiolem [3].
2. Spironolakton
Lekiem wymagającym oddzielnego omówienia jest spironolakton, który mając działanie antyandrogenne i antymineralokortykoidowe, wykazuje działanie moczopędne, ale także znalazł zastosowanie w terapii trądziku, chociaż nie ma rejestracji w tym wskazaniu i jest stosowany off-label [3].
Głównym mechanizmem działania leku jest kompetycja z dihydrotestosteronem o receptory androgenowe w skórze. Ponadto lek powoduje wzrost stężenia białek wiążących hormony płciowe (SHBG), co prowadzi do związania wolnego testosteronu, a także minimalizuje wpływ testosteronu poprzez indukcję hydrolaz wątrobowych i zmniejszenie aktywności –reduktazy [3].
Zwykle stosuje się go w dawce dobowej 25-200 mg/ dobę. Objawy niepożądane występują często (75–91%), natomiast są one słabo wyrażone. Przy większych dawkach może dojść do należą u kobiet nadmiernego owłosienia, pogrubienia głosu, zaburzenia miesiączkowania u kobiet, a u mężczyzn ginekomastia i obniżenie libido. Ponadto mogą się pojawić: hipotensja, zwiększone stężenie potasu we krwi, zmniejszone stężenie sodu we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, a rzadziej zaburzenia żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty, biegunka), senność i bóle głowy. Ponieważ stosowanie spironolaktonu może powodować spodziectwo (wada wrodzona polegająca na lokalizacji ujścia cewki moczowej na brzusznej stronie prącia) i feminizację płodów męskich, rekomenduje się jednoczesne jego stosowanie z doustną antykoncepcją. Między innymi z tego powodu lek powinien znajdować zastosowanie tylko w pojedynczych przypadkach. Zalecany jest u kobiet po 30. roku życia, które poza trądzikiem cierpią zarówno z powodu hirsutyzmu, jak i nadmiernego łojotoku [3,6].
Zastosowanie spironolaktonu w leczeniu trądziku w naszym kraju (w przeciwieństwie do USA) jest znikome, choć skuteczność tego leku została potwierdzona. Podczas jego stosowania należy stale kontrolować stężenie potasu we krwi. Yemisci i wsp. obserwowali kliniczną poprawę stanu skóry w 85% przypadków chorych przyjmujących 100 mg spironolaktonu dziennie przez 16 dni w miesiącu przez 3 mies. Lubbos i wsp. notowali poprawę u 97% chorych. Podczas kuracji obserwuje się niewielkie, nieistotne klinicznie obniżenie stężenia siarczanu dehydroepiandrosteronu (DHEAS) i testosteronu [6].
3. Kortykosteroidy
Kortykosteroidy podawane ogólnie również hamują wydzielanie androgenów, dlatego mogą być skuteczne w leczeniu bardzo nasilonych postaci trądziku (np. Acne fulminans). Niekiedy jednak leki te same powodują powstawanie wykwitów trądzikowych, a długotrwałe ich stosowanie prowadzi do wystąpienia trudnych do zaakceptowania skutków niepożądanych [7].

4. Flutamid
Flutamid jest niesteroidowym lekiem o działaniu antyandrogennym z grupy fenylopropanamidu. Hamuje transport androgenów do komórek i ich wiązanie w jądrze komórkowym. Preparat jest stosowany w zaawansowanych postaciach raka stercza. Istnieją dane z piśmiennictwa o skuteczności flutamidu w terapii trądziku, hirsutyzmu i łysienia androgenowego. Wang i wsp. stosując przez 6 mies. niskie dawki flutamidu (250 mg dziennie) zarówno w połączeniu z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, jak i bez nich, uzyskali istotną poprawę stanu skóry. Lek jest hepatotoksyczny i podczas terapii należy kontrolować parametry wątrobowe, chociaż są one podwyższone najczęściej u pacjentów nowotworowych leczonych flutamidem w dawce ok. 3-krotnie wyższej [6].
Podsumowanie
Złożona i wieloczynnikowa etiopatogeneza trądziku pospolitego mimo intensywnych badań nadal nie jest dobrze poznana. Udział czynników hormonalnych, obok infekcyjnych i immunologicznych, wydaje się być zasadniczy. Istotną rolę pełnią w niej androgeny, choć dokładne mechanizmy regulujące czekają na wyjaśnienie. Terapia hormonalna jest często rozwiązaniem dla pacjentek opornych na konwencjonalne leczenie i wykazujących cechy hiperandrogenizmu. Wdrożenie leczenia hormonalnego nie powinno wykluczać terapii typowo dermatologicznej – w tym zarówno miejscowej, jak i ogólnej [6].

Piśmiennictwo:
1. Biegalska J, Żaba R. Trądzik pospolity. Przew Lek 2004; 6: 34-60
2. Leyden JJ. A review of the use of combination therapies for the treatment of acne vulgaris. Journal of the American Academy of Dermatology 2003; 49 (3): 200-210
3. Szepietowski J, Kapińska-Mrowiecka M, Kaszuba A, Langner A, Placek W , Wolska H, Matusiak Ł. Trądzik zwyczajny: patogeneza i leczenie. Konsensus Polskiego Towarzystwa Dermatologicznego. Przegl Dermatol 2012, 99, 649–673
4. Tan JKL. New Developments in Hormonal Therapy for Acne. http://www.skintherapyletter.com/2007/12.7/1.html
5. Tobechi L. Ebede, Emily L. Arch, MD, Diane Berson. Hormonal Treatment of Acne in Women. J Clin Aesthet Dermatol. 2009 December; 2(12): 16–22
6. Sobjanek M, Sokołowska-Wojdyło M, Barańska-Rybak W, Nowicki R, Włodarkiewicz A. Rola czynników hormonalnych w etiopatogenezie i terapii trądziku pospolitego. Post Dermatol Alergol 2006, 6, 266-272
7. Samet A, Arłukowicz E, Nowicki R, Barańska-Rybak W. Trądzik pospolity - współczesne leczenie. Przew Lek. 2002, 5, (11/12), 117-121