Ginkgo biloba – wskazania z ulotki, a fakty

Edyta Grochowska, Katarzyna Grzesiuk, Monika Ocytko

Ginkgo biloba, czyli Miłorząb dwuklapowy jest najdłużej żyjącym drzewem. Od zarania dziejów był stosowany w tradycyjnej medycynie chińskiej. Od wielu lat rośnie zainteresowanie właściwościami leczniczymi tej rośliny. Na rynku pojawia się coraz więcej preparatów zawierających wyciągi z miłorzębu [1]. Ekstrakty pochodzące z liści Miłorzębu dwuklapowego są prawie unikatowe w dziedzinie ziołowych produktów leczniczych.
Są sprzedawane zarówno jako preparaty bez recepty jak i na receptę na rynkach zachodnich [9]. W Polsce występuje w szeregu preparatów takich jak: Bilobil, Ginkofar, Ginkoprim, Memo Speed, Memory Formula, Tinctura Ginkgo bilobae, Tanakan. Ulotki tych preparatów zawierają szereg możliwych wskazań. Między innymi w: zaburzeniach krążenia mózgowego z objawami zaburzeń pamięci i koncentracji, szumami usznymi, zawrotami głowy, w stanach niedokrwiennych kończyn dolnych, chorobach sercowo-naczyniowych, w chorobach oczu na tle naczyniowym [1, 2, 3].
Ginkgo biloba ceniony jest ze względu na obecność wielu wartościowych substancji aktywnych takich jak: glikozydy flawonoidowe (kwercetyna, kemferol) i laktony terpenowe (ginkgolidy A, B, C, J, bilobalid). Ponadto zawiera kwasy organiczne: kwas kinureninowy (KYNA) kwas 6-hydroksykinureinowy (6-HKA), kwas wanilinowy, kwas szikimowy i kwas glukuronowy, kwasy tłuszczowe (palmitynowy, linolenowy, oleinowy) jak również proantocyjanidyny, glukozę, ramnozę, fruktozę, sacharozę, tokoferole [1, 4, 5, 7, 9]. Preparaty zawierające wyciągi z liści podlegają standaryzacji na zawartość głównych substancji czynnych. Powinny one zawierać:
ginkoflawonoglikozydy: 22,0 - 27,0%,
laktony terpenowe: 5,0 - 7,0% (w tym 2,9 - 3,2 % bilobalidu)
procyjanidyny 7,0 %
Dodatkowo preparat nie może zawierać więcej niż 5 ppm kwasów ginkgolowych. Jest to szczególnie ważne ze względu na ich działanie: cytotoksyczne, mutagenne i kancerogenne. Przekroczenie limitu ich stężenia może powodować alergie i zaburzenia żołądkowo-jelitowe [1, 4, 7, 8].

Piśmiennictwo naukowe wskazuje szereg efektów jakie wywiera ekstrakt z Ginkgo biloba:
1) Wpływ wyciągu z Ginkgo biloba (EGb) na przepływ krwi przez naczynia mózgowe.
EGb ma zdolność zwiększenia przepływu krwi przez naczynia mózgowe. W badaniach przeprowadzonych na mózgach szczurów laboratoryjnych, EGb powoduje wzrost lokalnego mózgowego przepływ krwi o 50-100% w prawie wszystkich regionach mózgu. EGb zmniejsza stężenie lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) w krwioobiegu, tym samym poprawiając funkcję śródbłonka i spowolniając proces arteriosklerozy.W badaniach eksperymentalnych udowodniono dodatkowo, że EGb hamował powstawanie c-GMP. Ponadto korzystając z EGb wykazano zmniejszoną (indukowaną niedokrwieniem) lepkość krwi i agregacji trombocytów (ginkgolid B – składnik działający jako inhibitor płytkowego czynnik PAF). PAF odgrywa ważną rolę w regulacji ciśnienia krwi, wstrząsie anafilaktycznym, zapaleniu i w śmierci neuronów po uszkodzeniu niedokrwiennym. Udowodniono, że ginkgolid B antagonizuje receptory PAF. Ponadto EGb może zmniejszać agregację trombocytów przez zwiększoną syntezę prostacyklin i poprzez zdolność hamowania proliferacji komórek śródbłonka naczyń [1, 4, 5, 9, 10].
2) Działanie antyoksydacyjne
Istnieją pewne dowody eksperymentalne działania antyoksydacyjnego wyciągu z Ginkgo biloba. Możliwe mechanizmy działania ekstraktu z G. biloba związane są w dużej mierze ze zdolnością obniżenia poziomu aktywności reaktywnych form tlenu. Wyniki wykazały, że leczenie bilobalidem znacząco podwyższyło zawartość glutationu (GSH), zmniejszyło aktywność reaktywnych form tlenu i zawartość MDA – ostatniego produktu peroksydacji lipidów – toksycznego dla komórek i błony komórkowej [1, 5, 6]. Dochodzi więc po podaniu EGb do obniżenia stresu oksydacyjnego. Stres oksydacyjny opisuje stan, w którym komórkowe mechanizmy obronne w zakresie antyoksydacji są niewystarczające. Stres oksydacyjny stanowi kluczowy czynnik w różnych ostrych i przewlekłych chorobach neurodegeneracyjnych oraz w przebiegu udaru. Kwercetyna i mirycetyna szczególnie głęboko zmniejszają stres oksydacyjny. Istnieją dane wykazujące, że laktony terpenowe reagują z RFT unieczynniając je. Zdolność antyoksydacyjna EGb przypisuje się głównie flawonoidowej frakcji oraz bilobalidowi [4]. Pomimo, że działanie antyoksydacyjne przypisuje się zarówno triterpenom laktonowym (TTL) jak i flawonoidom to problematyczna jest ich biodostępność. Zakłada się, że biodostępność flawonoidów jest bardzo mała, a TTL są prawie całkowicie biodostępne [1]. Ekstrakt z Ginkgo biloba oddziałuje bezpośrednio na frakcje subkomórkowe. Wpływa na działanie oksydazy cytochromu c, dehydrogenazy NADH i ADP. Uniewrażliwia mitochondria na stan niedotlenienia [4].
3) Wpływ na obwodowe receptory benzodiazepinowe
Receptory benzodiazepinowe poza obecnością w OUN są również zlokalizowane na obwodzie. Są określane jako obwodowe receptory benzodiazepinowe (PBRs). Liczne badania wykazały, że ginkgolidy, zwłaszcza ginkgolid A (GA) i B (GB) mogą modulować PBRs. Początkowo wykazano, że zdolność wiązania ligandu z PBRs spadła ze zmniejszaniem ekspresji białka i mRNA. To doprowadziło autorów do sugestii, że neuroprotekcyjne działanie GA i GB może być wyjaśnione ich wpływem na biosyntezę glikokortykosteroidów. Ostatnie badania wykazały, że podstawowym działaniem GB jest hamowanie ekspresji PBRs, która pośredniczy w wiązaniu się czynnika transkrypcyjnego i sugerowano, że GB reguluje nadmierne tworzenie glikokortykoidów przez PBRs - kontrolowaną steroidogenezę [1,7].
4) Działanie neuroprotekcyjne
Badania stwierdzają że działanie neuroprotekcyjne wyciągu z G. biloba występuje tylko w obecności bilobalidu. Bilobalid ma wiele mechanizmów związanych z neuroprotekcją w tym hamowanie apoptozy i śmierci komórek nerwowych. Wykazano zwiększenie pobudliwości komórek w neuronach piramidalnych hipokampa zaangażowanych w uczenie się i pamięć. Ten neuroprotekcyjny efekt i zwiększenie pobudliwości neuronów w hipokampie spowodował, że substancja ta może działać jako środek antydepresyjny i poprawiać zdolność uczenia się i zapamiętywania [1, 7]. Liczne eksperymenty kontrolowane placebo oceniły skutki pojedynczych dawek ekstraktu z Ginkgo biloba na zdolności poznawcze. Wyniki wykazały wyraźną, liniową zależność od dawki. Badania zostały przeprowadzone na ludziach. Wraz ze zwiększoną dawką zaobserwowano zwiększoną zdolność utrzymania uwagi. Zauważono że pojedyncza dawka 120 mg nie warunkowała zwiększonej zdolności utrzymania uwagi, ale zaobserwowano poprawę pamięci [9]. Również w badaniach in vitro EGb wykazywało ochronne działanie na hodowane neurony. Ekstrakt z Ginkgo biloba ochrania przed nadtlenekiem wodoru, glutaminianem, werapamilem, amyloidem b, tlenkiem azotu, 1-metylo-4-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydynianem (MPTP) i cyjankiem [4].
4) Wpływ na zdolności poznawcze i nastrój
Zauważono znaczące różnice wpływu ekstraktu EGb na funkcje poznawcze u osób zdrowych w porównaniu do osób z zaburzonymi funkcjami mózgowymi. W badaniach nie stwierdzono istotnych statystycznie zmian w percepcji u osób zdrowych. Ochotnicy zdrowi, którym podawano EGb w subiektywnej ocenie poprawił ich stan nastroju. Wyższość aktywnego leku była charakterystyczna szczególnie po 2 tygodniach leczenia [3, 10].
5) Efekt przeciwlękowy
Wyniki badań na myszach sugerują, że bilobalid redukuje poziom lęku, być może poprzez wzrost w hipokampie ekspresji receptorów dla glikokortykosteroidów [7].
6) Choroba Alzheimera
Odkładanie peptydu Aβ (β-amyloidu) i następnie tworzenie blaszek amyloidowych w mózgu odgrywa kluczową rolę w neuropatogenezie choroby Alzheimera (AD). Przeprowadzono badania na szczurach, którym wstrzyknięto Aβ25-35 do hipokampa indukując uszkodzenie neuronów takie jak obecne w AD i następnie podawano im bilobalid w celu zbadania jego neuroprotekcyjnych właściwości. Badania wykazały, że bilobalid zmniejsza stres oksydacyjny który uczestniczy w procesie neurodegeneracyjnym AD. Istotnym czynnikiem przyczyniającym się do tej choroby jest również stan zapalny. TNF-α cytokina prozapalna, została powiązana z zaburzeniami funkcji poznawczych charakterystycznych dla AD i może być cennym biomarkerem tej choroby. Bilobalid znacznie zmniejszył ekspresję TNF-α w korze czołowej i hipokampie. Większość wydzielanych rozpuszczalnych związków Aβ zawiera Aβ1-40 i Aβ1-42, w większości wydzielany jest Aβ1-40. W mózgu szczura oba te związki tworzą agregaty, ale Aβ1-40 przyczynia się do eksperymentalnego formowania się w AD włókienek amyloidowych w szczurzym mózgu. Badania wykazały, że bilobalid może znacząco hamować ekspresję Aβ1-40 w korze czołowej i hipokampie szczurów u których indukowano AD za pomocą Aβ25-35 [1, 5, 6, 10].
7) Wpływ na układ GABA-ergicznego i glutaminianergiczne
W hipokampie myszy bilobalid (BB) zwiększona poziom γ-aminomasłowego (GABA). Bilobalid nie zmienia poziomu glutaminianu w hipokampie. Ostatnio stwierdzono, że BB ma antagonistyczne działanie na GABAAR. Wiąże to ze sobą ryzyko u pacjentów z padaczką, którzy mieli zwiększoną częstość napadów podczas stosowania ekstraktu G. biloba, wzrost ten uległ odwróceniu, gdy pacjenci zaprzestali przyjmowania ekstraktu. Pacjenci z obniżonym progiem pobudliwości drgawkowej powinni zachować ostrożność podczas stosowania ekstraktu G. biloba [1, 4, 9].

Wnioski
Należy stwierdzić, że składniki Ginkgo biloba mają neuroprotekcyjne działanie. Preparaty oparte na ekstrakcie z Ginkgo biloba neutralizują wolne rodniki i oczyszczają komórki z nadmiaru nagromadzonego w nich NO. Do mechanizmów protekcyjnych zaliczyć należy również zdolność indukowania czynników wzrostu komórkowego. Jest to możliwa forma farmakoterapii łagodnych form otępienia, a nawet Alzheimera. Preparaty zawierające ekstrakt z Ginkgo biloba służyć mogą również poprawie pamięci, koncentracji i nastroju u osób zdrowych nie cierpiących na poważne schorzenia mózgu. W badaniach jednak nie zauważono statystycznie istotnej poprawy funkcji poznawczych u osób zdrowych. Przeprowadzona analiza piśmiennictwa naukowego potwierdza wielokierunkowe, korzystne działanie wyciągu z Miłorzębu dwuklapowanego na mózg zgodne z treścią ulotek wielu preparatów farmaceutycznych dostępnych na rynku.

Bibliografia:
1. Kristian Strřmgaard, Koji Nakanishi. Chemistry and Biology of Terpene Trilactones from Ginkgo biloba. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 1640 – 1658.
2. http://www.doz.pl/ziola/p5656-Milorzab_japonski_Milorzab_dwuklapowy
3. Keith R. Laws, Hilary Sweetnam, Tejinder K. Kondel. Is Ginkgo biloba a cognitive enhancer in healthy individuals? A meta-analysis. Hum. Psychopharmacol Clin Exp 2012; 27: 527–533.
4. B.Ahlemeyer and J. Krieglstein. Neuroprotective effects of Ginkgo biloba extract. CMLS, Cell. Mol. Life Sci. 60 (2003) 1779–1792.
5. Eliana Pereira, Lillian Barros, Isabel C.F.R. Ferreira. Chemical characterization of Ginkgo biloba L. and antioxidantproperties of its extracts and dietary supplements. Industrial Crops and Products 51 (2013) 244– 248
6. Yanyan Yin, Yuguo Ren, Wangyang Wu, Yuchan Wang, Mingcheng Cao, Zhengyi Zhu,
Mingming Wang, Weizu Li, Protective effects of bilobalide on Aβ25–35 induced learning and memory impairments in male rats, Biochemistry and Behavior 106 (2013) 77–84
7. Leige Ma, Shiyan Wang, Fadao Tai, Gang Yuan, Ruiyong Wu, Xiao Liu, Bin Wei, Xiangping Yang, Effects of bilobalide on anxiety, spatial learning, memory and levels of
hippocampal glucocorticoid receptors in male Kunming mice, Phytomedicine 20 (2012) 89– 96
8. http://www.biofarm.pl/cala-prawda-o-ginkgo-biloba,new,md,8,55.html,30
9. David O. Kennedy*, Pillipa A. Jackson, Crystal F. Haskell and Andrew B. Scholey. Modulation of cognitive performance following single doses of 120 mg Ginkgo biloba extract administered to healthy young volunteers. Hum. Psychopharmacol Clin Exp 2007; 22: 559–566.
10. Alarcos Cieza, Petra Maier and Ernst Poppel. Effects of Ginkgo biloba on Mental Functioning in Healthy Volunteers Archives of Medical Research 34 (2003) 373–381.