Naproksen a ryzyko zaburzeń sercowo- naczyniowych. Bezpieczeństwo stosowania.

Aneta Tkaczewska, Maciej Adamski

Na podstawie badań klinicznych i epidemiologicznych można wnioskować, że stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych może zwiększać ryzyko powstawania zatorów w tym zawałów serca i udarów mózgu [13,14, 15,16]. Postawiono hipotezę, że naproksen jest lekiem, który wywołuje najmniej powikłań ze strony układu sercowo- naczyniowego. Jego mechanizm działania polega na blokowaniu enzymu cyklooksygenazy, która wytwarza prostaglandyny – substancje biorące udział w procesie zapalnym. Wykazuje większe powinowactwo do COX-1 niż do COX-2. Po jednorazowym podaniu leku zahamowanie COX-1 wynosi 94%, a COX-2 – 79% stąd ryzyko pojawienia epizodów wieńcowych jest niewielkie. [10] Poprzez ograniczenie wytwarzania prostaglandyn Naproksen ma zmniejszać stan zapalny i ból występujący w chorobie zwyrodnieniowej stawów.[1] W odniesieniu do charakterystyki produktu leczniczego zalecono ostrożność w stosowaniu naproksenu u pacjentów z niewydolnością mięśnia sercowego, ze względu na możliwość powstawania obrzęków obwodowych. Nie jest przeciwwskazany u osób, u których występuje podwyższone ryzyko powikłań kardiologicznych np. nadciśnienie, zaburzenia krążenia obwodowego, hiperlipidemia, ale należy zachować szczególną ostrożność w tych przypadkach poprzez zastosowanie najmniejszej skutecznej dawki [2]
Stwierdzono zwiększone ryzyko powikłań w tych przypadkach w dawce dobowej powyżej 500 mg jednak mniejsze w porównaniu z innymi NLPZ (ibuprofen, diklofenak, celekoksib, rofekoksib) [11] . W dawce do 500 mg/24 h wykazuje farmakokinetykę liniową. Natomiast powyżej 500 mg/dobę nie zaobserwowano zwiększonej skuteczności i efektywności działania leku.[8,10]
Prowadzono wiele badań w celu wyboru skutecznego produktu leczniczego, który mógłby być stosowany w szeregu chorobach reumatycznych (ze względu na nasilające się objawy konieczność stosowania dużych dawek). Porównywano różne preparaty z grupy NLPZ i sporządzono meta analizę na podstawie badań do końca lipca 2008 stwierdzono, że:
- naproksen nie zwiększał ryzyka zawału serca, udaru mózgu
- nie zaobserwowano zwiększenia ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych
Uplasował się w grupie leków, u których nie stwierdzono znamiennej różnicy ryzyka.[3] Na podstawie tych badań stwierdzono, że żaden z analizowanych leków nie okazał się całkowicie bezpieczny dla układu sercowo-naczyniowego, aczkolwiek najbezpieczniejszy wydaje się naproksen.[7,10,11,12]
Steen i wsp. wykazali zwiększone ryzyko śmiertelności związanej ze stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych u osób przewlekłą niewydolnością serca.
Współczynnik ryzyka (95% przedział ufności) dla zgonu była 1.70 (1.58-1.82), 1.75 (1.63-1.88), 1.31 (1.25-1.37), 2.08 (1.95-21), 1.22 (1.07-1.39), a 1,28 ( 1.21-1.35) , odpowiednio. dla rofekoksybu, celekoksyb, ibuprofen, diklofenak, naproksen i inne NLPZ. Ponadto, nie było zależne od dawki zwiększone ryzyko zgonu oraz zwiększone ryzyko hospitalizacji z powodu zawału serca i niewydolności serca. Najmniejszy współczynnik ryzyka zgonu w tym badaniu ma diklofenak jednak naproksen charakteryzuje się mniejszym zakresem wartości. Badania dla poszczególnych poszczególnych NLPZ przeprowadzono dla dawek 25 mg do 200 mg dla rofekoksybu i celekoksybu, 1200 mg dla ibuprofenu, 100 mg - diklofenaku, i 500 mg- naproksenu. Niskie dawki ibuprofenu i naproksenu nie były związane ze zwiększonym ryzykiem śmiertelności, chociaż dawki wysokie obu tych leków wiążą się ze zwiększonym ryzykiem śmiertelności.[4]
W badaniu CERESIT w czasie stosowania NLPZ po 6 tygodniach stosowania do 30% pacjentów następuje istotny klinicznie wzrost ciśnienia tętniczego. [5]
Zgromadzone dowody wskazują na zwiększone ryzyko sercowo-naczyniowe związane z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), w szczególności stosowania u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu krążenia[4]
Sercowo bezpieczeństwa lumirakoksybu oceniano bezpośrednio w badaniu TARGET, w którym u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów. Przebadano 18 325 losowo wybranych pacjentów przydzielono ich do grupy przyjmujących lumirakoksybu (400 mg raz na dobę), naproksen (500 mg dwa razy na dobę) lub ibuprofen (800 mg trzy razy na dobę) a następnie przez jeden rok dla układu krążenia (zawał, udar lub zgon sercowy). Gdy lumirakoksyb porównano do naproksenu, względne ryzyko zostało zwiększone, ale nie osiągnięto istotności statystycznej[6]
W odrębnym badaniu dla trzech zbadanych NLPZ (naproksen, diklofenak, a etorykoksyb) brakło dowodów na zwiększone ryzyko zawału serca w porównaniu z placebo. Wszystkie inne leki wydawało się być związane ze zwiększonym ryzykiem w porównaniu placebo[7]
Na podstawie przedstawionych badań można wysunąć wniosek, że naproksen wydawał się najmniej szkodliwe dla układu sercowo-naczyniowego, dlatego powinien być zalecany u osób starszych, którzy muszą stosować przewlekle niesteroidowe leki przeciwzapalne np. w reumatoidalnym zapaleniu stawów. Nie można jednak wykluczyć działań niepożądanych mimo to wykazano, że naproksen w badaniach wykazywał najmniejszy wpływ na serce i naczynia, ewentualnie występował w czołówce leków przeciwbólowych rekomendowanych w geriatrii [12]. Należy jednak rozpatrzeć zmniejszenie dawki u osób starszych ze względu na zwiększenie wolnej frakcji leku i nasilenie działania. Dodatkowo słabsza jest funkcja nerek a jest to główna droga wydalania tego leku.[8] Zmianie ulegają podstawowe parametry farmakokinetyczne – zmniejsza się klirens nerkowy oraz zwiększa się okres półtrwania.
NLPZ, w tym naproksen sodu, tabletek USP należy stosować z ostrożnością u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Blood pressure (BP) should be monitored closely during the initiation of NSAID treatment and throughout the course of therapy. Ciśnienie krwi (BP) należy uważnie monitorować w rozpoczęciu leczenia NLPZ, a w trakcie trwania terapii.[9]
Podsumowując, można stwierdzić, że naproksen jest interesującą alternatywą, szczególnie w stosunku do innych leków przeciwbólowych dostępnych bez recepty, zwłaszcza, gdy weźmiemy pod uwagę jego szybki początek i długość działania, wygodne dawkowanie oraz stosunkowo niewielkie ryzyko działań niepożądanych.[8]

Literatura:
1. http://www.ema.europa.eu/docs/pl_PL/document_library/Medicine_QA/2011/05...
2. Naproksen Polfarmex 250, charakterystyka produktu leczniczego
3. Włoch-Kopeć D., Bała M., Brożek J. Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe a niesteroidowe leki przeciwzapalne - metaanaliza sieciowa badań z randomizacją. Med. Prakt. 2012, nr 9, s. 79-80.
4. Gislason GH, Rasmussen JN, Abildstrom SZ, Schramm TK, Hansen ML, Fosbøl EL, Sørensen R, Folke F, Buch P, Gadsbøll N, Rasmussen S, Poulsen HE, Køber L, Madsen M, Torp-Pedersen C.Increased mortality and cardiovascular morbidity associated with use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in chronic heart failure. Arch Intern Med. 2009 Jan 26;169(2):141-9.
5. Sowers JR, White WB, Pitt B, Whelton A, Simon LS, Winer N, Kivitz A, van Ingen H, Brabant T, Fort JG; Celecoxib Rofecoxib Efficacy and Safety in Comorbidities Evaluation Trial (CRESCENT) Investigators.The Effects of cyclooxygenase-2 inhibitors and nonsteroidal anti-inflammatory therapy on 24-hour blood pressure in patients with hypertension, osteoarthritis, and type 2 diabetes mellitus. Arch Intern Med. 2005 Jan 24;165(2):161-8.
6. Farkouh ME, Kirshner H, Harrington RA, et al. Comparison of lumiracoxib with naproxen and ibuprofen in the Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial (TARGET), cardiovascular outcomes: randomised controlled trial. Lancet 2004; 364:675.
7. Trelle S, Reichenbach S, Wandel S, Hildebrand P, Tschannen B, Villiger PM, Egger M, Jüni PCardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis.. BMJ. 2011 Jan 11;342:c7086
8. http://www.farmacjaija.pl/zdrowie/abc-lekow/naproksen.html
9. http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=3c55594c-7801-4f59...
10. http://www.farmacjaija.pl/zdrowie/abc-lekow/analiza-porownawcza-naprokse...
11. Fosbøl EL, Gislason GH, Jacobsen S, Folke F, Hansen ML, Schramm TK, Sørensen R, Rasmussen JN, Andersen SS, Abildstrom SZ, Traerup J, Poulsen HE, Rasmussen S, Køber L, Torp-Pedersen C.Risk of myocardial infarction and death associated with the use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) among healthy individuals: a nationwide cohort study. Clin Pharmacol Ther. 2009 Feb;85(2):190-7.
12. http://heartdisease.about.com/od/cardiacriskfactors/a/nsaids3.html
13. Bavry AA, Khaliq A, Gong Y, et al. Harmful effects of NSAIDs among patients with hypertension and coronary artery disease. Am J Med 2011; 124:614-620
14. http://pml.strefa.pl/ePUBLI/175/15.pdf
15. http://www.mp.pl/bol/wytyczne/show.html?id=75358
16. http://www.uphs.upenn.edu/news/News_Releases/2012/05/risk/