Ocena skuteczności kremów z acyklowirem w opryszczce wargowej

Katarzyna Wrzesień, Monika Zalewska

Opryszczka wargowa jest wirusową chorobą powodowaną przez wirus opryszki pospolitej typu 1 (HSV – 1). Objawia się ona początkowo pęcherzykami wypełnionymi wydzieliną, które następnie pokrywają się strupami. Okres jawnych objawów jest poprzedzony pojawieniem się objawów prodromalnych, np. pieczenie, świąd, które są jednocześnie okresem inkubacji wirusa. Okres inkubacji wynosi ok. tygodnia w przypadku pierwotnej opryszczki lub 24 – 48 h przy nawrotach opryszczki.
W zwalczaniu tego schorzenia mają nam pomóc m.in. preparaty z acyklowirem do podania miejscowego. Na polskim rynku dostępnych jest 5 kremów o stężeniu acyklowiru 5 %. Ich przybliżone ceny zaczynając od najtańszego wynoszą 10 zł za 5 gram, a kończąc na najdroższych - 20 zł za 2 gramy. Wysokość cen jest tu pojęciem względnym, jeśli preparat miałby zabezpieczyć nas przed wystąpieniem typowych objawów i męczeniem się z nimi przez tydzień cena jest niewielka, ale duża jeśli preparaty te mają skuteczność taką jak plasterki na opryszczkę, które stanowią jedynie opatrunek na rany [5].
Acyklowir jest wbudowywany do wirusowego materiału genetycznego (jest inhibitorem polimerazy DNA wirusa). Jego aktywność wobec HSV-1 nie podlega wątpliwości, problemem jest uzyskanie określonego stężenia w miejscu lokalizacji wirusa, czyli przy błonie podstawnej skóry [4]. Acyklowir, jak podają badania, tylko w nieznacznym stopniu przenika przez skórę, głównym wyzwaniem jest tu warstwa rogowa naskórka, najprawdopodobniej jest to związane z obecnością w cząsteczce acyklowiru struktury hydrofobowej, która wiąże się z hydrofobowym fragmentem w-wy rogowej i zatrzymuje go [1,4]. Wprowadzenie kremów z acyklowirem przyniosło rozczarowanie po stwierdzeniu skuteczności tego typu preparatu u zwierząt [1]. Częściowo problem ten został rozwiązany przez dodatek substancji pomocniczych typu glikol propylenowy (obecny we wszystkich dostępnych preparatach). Ważne jest także to, w jakim stężeniu glikol propylenowy występuje w preparacie. Na podstawie badań okazało się, że najlepsza penetracja acyklowiru następuje z preparatów zawierających 40% glikolu propylenowego[7]. Można zatem wysunąć wniosek , że nie wszystkie preparaty są biorównoważne.
Wpływ na penetrację acyklowiru ma także rodzaj zastosowanego podłoża. Przeprowadzono badania stosując trzy różne podłoża: PEG, MAC( modified aqueous cream) oraz DMSO. Penetracja z MAC była osiem razy wyższa niż z PEG, a z DMSO sześćdziesiąt razy wyższa niż z PEG [8]. W dostępnych preparatach acykloviru stosowanym podłożem jest PEG.
Niska skuteczność leczenia opryszczki może być wynikiem oporności wirusa na acyklowir. Jednak występowanie opornych HSV jest rzadkie i występuje zazwyczaj u pacjentów z obniżoną odpornością [9].
Podsumowując badania z ostatnich lat [1,2,3,4,5,6,12] podawanie kremów z acyklowirem jest bezcelowe. Nie wpływa on znacząco na czas gojenia zmian opryszczkowych [1,12]. Według badań [1] po zastosowaniu tego leku osiąga się skrócenie czasu leczenia o maksymalnie 10-15 %, czyli w praktyce dla 5 dniowej opryszczki o pół dnia (za 20 zł). Niewielką skuteczność wykazuje, gdy zastosujemy go w okresie inkubacji wirusa, co w praktyce jest problematyczne (okres inkubacji jest bardzo krótki). Przeprowadzono też badania które mówią, że acyklowir nawet nie zapobiega wystąpieniu zmian opryszczkowych [1]. Dowiedziono że skuteczność kremów z acyklowirem jest porównywalna do plastrów na opryszczkę albo żelów krzemionkowych podając je jako alternatywę dla kremów, mimo iż nie zawierają one żadnych substancji leczniczych, a ich działanie polega na tworzeniu opatrunków [3,5].
Proponowane sposoby rozwiązania problemu małej skuteczności kremów:
1. Dodatek substancji pomocniczych wpływających na wchłanianie przez skórne [2].
2. Dodatek sterydów – w Polsce dostępny jest krem zawierający acyklowir i hydrokortyzon. Wg badań takie połączenie przynosi pewne rezultaty, zwłaszcza po zastosowaniu go na początku leczenia. Ich stosowanie prowadzi do zmniejszenia częstości nawrotów oraz skrócenia czasu leczenia[10]. Przeprowadzone były także badania, w których wykazano że, skuteczność takich połączeń nie różni się od skuteczności stosowania samego acyklowiru [11]. Mimo to, jest to odkrycie przełomowe, być może dalsze badania nad innymi sterydami polepszą w większym stopniu skuteczność terapii [1,6].
3. Wprowadzenie nowej postaci leku, np. mikroemulsji [2] lub liposomów [13].
4. Zastąpienie acyklowiru inną substancją z tej samej grupy, np. pencyklowirem który penetruje w głąb skóry lepiej niż acyklowir [4].

Źródła:
1. Johan Harmenberg, Bo Öberg and Spotswood Spruance - Prevention of Ulcerative Lesions by Episodic Treatment of Recurrent Herpes Labialis: A Literature Review
http://www.medicaljournals.se/acta/content/?doi=10.2340/00015555-0806&ht...
2. Shishu, Sunita Rajan, and Kamalpreet – Development of novel of microemulsion – based topical formulations of acyclovir for the treatment of coetaneous herpetic infections
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2690805/
3. Zschocke I, Reich C, Zielke A, Reitmeier N, Reich K. - Silica gel is as effective as acyclovir cream in patients with recurrent herpes labialis: results of a randomized, open-label trial.
http://openurl.ebscohost.com/linksvc/select.aspx?genre=article&sid=PubMe...
4. Nathalie Hasler-Nguyen, Donald Shelton, Gilbert Ponard, Marlene Bader, Martina Schaffrik and Pascal Mallefet - Evaluation of the in vitro skin permeation of antiviral drugs from penciclovir 1% cream and acyclovir 5% cream used to treat herpes simplex virus infection
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2675515/
5. Karlsmark T, Goodman JJ, Drouault Y, Lufrano L, Pledger GW; Cold Sore Study Group -Randomized clinical study comparing Compeed cold sore patch to acyclovir cream 5% in the treatment of herpessimplex labialis.
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1468-3083.2008.02761.x/abst...
6. Hull CM, Harmenberg J, Arlander E, Aoki F, Bring J, Darpö B, Levin MJ, Tyring S, Spruance SL; ME-609 Study Group. – Early treatment of cold sores with topical ME-609 decreases the frequency of ulcerative lesions: A randomized, double-blind, placebo-controlled, patient-initiated clinical trial
http://www.jaad.org/article/S0190-9622(10)00979-5/abstract
7. Trottet L, Owen H, Holme P, Heylings J, Collin IP, Breen AP, Siyad MN, Nandra RS, Davis AF. - Are all aciclovir cream formulations bioequivalent?
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16139970
8. DJ Freeman , NV Sheth i SL Spruance - Failure of topical acyclovir in ointment to penetrate human skin.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC284143
9. Teresa H. Bacon, Myron J. Levin, Jeffry J. Leary, Robert T. Sarisky and David Sutton - Herpes Simplex Virus Resistance to Acyclovir and Penciclovir after Two Decades of Antiviral Therapy
http://cmr.asm.org/content/16/1/114.full
10. Hull CM, Brunton S. - The role of topical 5% acyclovir and 1% hydrocortisone cream (Xerese™) in the treatment of recurrent herpes simplex labialis.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20873400

11. Aciclovir + hydrocortisone. Herpes labialis: a topical antiviral drug perhaps, but not a steroid.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21954513
12. Spruance SL , Nett R , T Marbury , Wolff R , Johnson J , Spaulding T . - Acyclovir cream for treatment of herpes simplex labialis: results of two randomized, double-blind, vehicle-controlled, multicenter clinical trials.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12069980
13. Horwitz E, Pisanty S, Czerninski R, Helser M, Eliav E, Touitou E. - A clinical evaluation of a novel liposomal carrier for acyclovir in the topical treatment of recurrent herpes labialis.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10397661