W połowie lat 70. ub.w. zaczęły pojawiać się informacje o powodowanych przez metamizol poważnych działaniach niepożądanych. Aż do połowy lat 80. nie były prowadzone istotne badania, które w obiektywny sposób oceniałyby częstość ich występowania. Zgodnie
z wynikami, częstość działań niepożądanych jest znacznie niższa niż sugerowano. Bezpieczeństwo stosowania metamizolu pozostaje pod kontrolą, gdy jest stosowany właściwie i dawkowany zgodnie z zaleceniami producenta [1].
Bezpieczeństwo stosowania metamizolu i paracetamolu w leczeniu bólu ostrego
Połączenie analgetyków nieopioidowych i/lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych z opioidami powoduje większą skuteczność analgetyczną przy równoczasowym zmniejszeniu objawów niepożądanych. Analgetyki nieopioidowe, w tym metamizol i paracetamol, są uznanymi elementami analgezji multimodalnej w leczeniu bólu pooperacyjnego, a ich zastosowanie pozwala zmniejszyć dawki opioidów o 40% do 50%. Jednakże opinie o metamizolu są kontrowersyjne – w niektórych państwach metamizol został wycofany, w pozostałych – jest używany do dzisiaj [2].
Metamizol zweryfikowany
Metamizol sodowy w wielu krajach Europy, m.in. Hiszpanii, Niemczech, Francji, Belgii, Holandii jest z powodzeniem stosowany w lecznictwie, a w niektórych, tak jak
w Polsce, Bułgarii czy Rosji, ma status leku OTC. W niektórych krajach lek został wycofany ze względu na domniemane powiązanie zwiększonej zachorowalności na agranulocytozę
z jego podawaniem. Kraje, w których metamizol jest nadal stosowany (w tym Polska) opierają się na najnowszych zestawieniach, badaniach retrospektywnych, które na przestrzeni lat nie wykazały bezpośredniego związku zapadalności na agranulocytozę a terapią metamizolem w stopniu, jaki podejrzewano aż do lat 90-tych ubiegłego wieku [3].
WHO Pharmaceuticals Newsletter No. 1, 2002
Niespodziewanie wysoki odsetek wystąpień agranulocytozy (0,86%) został zgłoszony przez Discombe’a podczas sporządzania czterech raportów z badań retrospektywnych obejmujących łącznie 1272 pacjentów otrzymujących metamizol. Badania prowadzone przez Hugley’a, który dodał w swoim raporcie dodatkowych 127 pacjentów, wskazały procent wystąpień agranulocytozy jako 0,79%, ze śmiertelnością 0,57%. Oba raporty posiadały jednak wady: 1) pozytywne przypadki wystąpienia agranulocytozy były brane pod uwagę więcej niż raz i 2) uwzględniane były również przypadki związane ze stosowaniem aminopyriny i fenylobutazonu, które również, podobnie jak metamizol, należą do pochodnych fenylopirazolonu. Przeprowadzone zostały nowe badania, aby wykazać, czy metamizol faktycznie charakteryzuje tak wysoki procent zapadalności na agranulocytozę [4].
Metamizol – lek ciągle nowoczesny
Metamizol sodowy jest jednym z najpowszechniej używanych leków przeciwbólowych. W Polsce znany jest od wielu lat jako preparat o nazwie pyralgina
i stosowany szeroko w leczeniu bólu, także pooperacyjnego. Chociaż jest stosowany
w praktyce lekarskiej od lat dwudziestych ubiegłego wieku (wprowadzony do leczenia
w 1922 r.) mechanizm jego działania został poznany bliżej dopiero w ostatnich latach [5].
Sposób podawania metamizolu w północnej Szwecji i szacowane ryzyko agranulocytozy
Ryzyko wystąpienia agranulocytozy podczas stosowania metamizolu zostało oszacowane na podstawie analizy sposobu jego podawania u pacjentów w trzech szpitalach
i w dwóch regionach administracyjnych w północnej Szwecji. Podczas 3-miesięcznego okresu badań, przeanalizowano 3567 przebiegów choroby w 10 szpitalach, jak również zachowane recepty w 6 aptekach. Na podstawie przeprowadzonych badań i po analizie statystycznej obliczono, iż ryzyko agranulocytozy wynosi około 1/31000 leczonych metamizolem pacjentów w szpitalach oraz 1/1400 w przypadku pacjentów pozaszpitalnych [6].
Przypadek agranulocytozy wywołanej metamizolem w Polsce
Metamizol sodowy wciąż jest w Polsce szeroko używanym lekiem z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Przeprowadzone badania były pierwszymi, które na celu miały na celu oszacowanie ilości przypadków agranulocytozy wywołanej powyższym lekiem w Polsce i porównanie wyników z danymi z innych państw. Bazując na danych retrospektywnych, pochodzących z sześciu centrów hematologicznych, z okresu 1997-2001, ustalono ryzyko wystąpienia agranulocytozy na 0,2 przypadka na milion osób. Zgadza się to
z danymi epidemiologicznymi z innych państw (0,3-4,0) [7].
Wycofanie metamizolu z rynku w państwa z nowoczesnym modelem farmakoterapii
Metamizol sodowy został wprowadzony do lecznictwa w 1921 roku i od tego czasu używany był szeroko na całym świecie. W latach 70 jego zażywanie zostało połączone
z poważnymi, czasami śmiertelnymi, objawami ubocznymi – agranulocytozą – co stało się powodem stopniowego wycofywania leku. Obecnie metamizol jest całkowicie wycofany
w wielu rozwiniętych państwach, w kilku znacznie ograniczono jego zastosowanie bądź dozwolono tylko w pojedynczych przypadkach (bardzo silne bóle pooperacyjne, wysoka ciepłota ciała niemożliwa do zbicia innymi lekami). Dla kontrastu – w wielu państwach metamizol jest wciąż dostępny na rynku, nawet jako lek OTC [8].
Agranulocytoza wywołana idiosynkrazją
Agranulocytoza wywołana idiosynkrazją jest rzadkim (poniżej 10 przypadków na milion), ale zagrażającym życiu efektem zażywania leków. Do jednej z czołowych substancji wywołujących w/w zjawisko jest zaliczany metamizol. W ponad 1/3 przypadków wystąpień agranulocytozy po metamizolu równocześnie miała miejsce ciężka infekcja. Neutropenia (neutrofile poniżej 100/mm3), wiek > 65 lat, szok septyczny lub sepsa należą do niekorzystnych czynników prognostycznych. Zastosowanie hematopoetycznych czynników wzrostu pozwoliło ograniczyć śmiertelność do poniżej 5% [9].
Agranulocytoza i inne zaburzenia związane z dipyronem (metamizol sodowy)
Agranulocytoza jest potencjalnie śmiertelnym efektem ubocznym działania metamizolu. Zgodnie z przeprowadzonymi badaniami, ryzyko jest niewielkie – około
1 przypadek/milion osób. Celem badań było określenie potencjalnych czynników ryzyka wystąpienia agranulocytozy i obliczenie ilości wystąpień związanych z przyjmowaniem dipyronu. Liczby uzyskane po przeprowadzeniu badania sugerują, iż ryzyko wystąpienia agranulocytozy związanej ze stosowaniem dipyronu jest wyższe niż poprzednio oszacowane. Jego stosowanie jest również związane z innymi zaburzeniami krwiotworzenia [10].
[1] dr n. med. Adam Rafał Poliwczak, http://www.farmacjapraktyczna.pl/metamizol-fakty-i-mity,nauka,1299,35,1,…, data dostępu: 12 grudnia 2012
[2] Zukowski M, Kotfis K. Safety of metamizole and paracetamol for acute pain treatment. Anestezjol Intens Ter. 2009 Jul-Sep; 41(3):170-5.
[3] Agnieszka Magryta, http://www.farmacjapraktyczna.pl/metamizol-zweryfikowany,nauka,1301,35,1…, data dostępu: 12 grudnia 2012
[4] WHO Pharmaceuticals Newsletter No. 1, 2002, http://www.who.int/medicines/publications/newsletter/en/news2002_1.pdf, data dostępu: 12 grudnia 2012
[5] Drobnik L. Metamizol – a drug which is still modern. Anest Inten Terap 2004; 36:135-142; http://www.czytelniamedyczna.pl/174,metamizol-lek-ciagle-nowoczesny.html, data dostępu: 12 grudnia 2012
[6] Bäckström M, Hägg S, Mjörndal T, Dahlqvist R. Utilization pattern of metamizole in northern Sweden and risk estimates of agranulocytosis. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2002 Apr-May;11(3):239-45.
[7] Maj S, Lis Y. The incidence of metamizole sodium-induced agranulocytosis in Poland.
J Int Med Res. 2002 Sep-Oct;30(5):488-95.
[8] Mihajlović G. Recall of metamizole from the market in countries with modern pharmacotherapy. Srp Arh Celok Lek. 1996 Jan-Feb;124(1-2):44-6.
[9] Federici L, Weitten T, Alt M, Blaison G, Zamfir A, Audhuy B, Maloisel F, Andrès E. Idiosyncratic drug-induced agranulocytosis. Presse Med. 2008 Sep;37(9):1327-33.
[10] Hedenmalm K, Spigset O. Agranulocytosis and other blood dyscrasias associated with dipyrone (metamizole). Eur J Clin Pharmacol. 2002 Jul;58(4):265-74.