System dopaminergiczny jest systemem neuromodulacji, który działa w komórkach śródmózgowia i oddziałuje na okolicę mezolimbiczną, prążkowia oraz pola kory. Aktywność dopaminergiczna w obwodzie śródmózgowie––kora umożliwia regulację wielu zachowań, od kontroli ruchów do modulacji funkcji poznawczych i pragnień zależnych od nastroju, uwagi, układu nagrody oraz zachowań instynktowych. Zmiana funkcji dopaminergicznych powoduje wiele zaburzeń neurologicznych i psychicznych. Działanie samej dopaminy polega na pobudzaniu receptorów dopaminergicznych, z których będą nas najbardziej interesować receptory D2 oraz D3. Sa to receptory zlokalizowane głównie w prążkowiu, przy czym receptory D2 występują również w strukturach skroniowych i we wzgórzu. Pobudzenie w.w. receptorów skutkuje hamowaniem aktywności cyklazy adenylanowej, oraz hamowaniem aktywności GABA-ergicznej kory i prążkowia. Utrata dopaminy (jaką obserwuje się w chorobie Parkinsona) czy zablokowanie receptorów D2 powoduje odhamowanie neuronów GABA-ergicznych w prążkowiu i hamowanie napięcia dopaminergicznego. Przejawia się to objawami parkinsonowskimi [1].
Ropinirol i pramipeksol należą do grupy agonistów receptorów dopaminergicznych, stanowiących obok lewodopy podstawową formę terapii choroby Parkinsona. Mechanizm ich działania opiera się na wysoce selektywnym i swoistym wiązaniu z receptorami dla dopaminy z podrodziny D2, spośród których największe powinowactwo wykazują do receptorów D3 szlaku mezolimbicznego mózgu. Pierwotnie leki te testowano w leczeniu powikłań terapii lewodopą. Jednak wyniki późniejszych badań pokazały, że są one dobrą opcją terapeutyczną również na początku choroby, zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z lewodopą. Wskazania do leczenia nimi obejmują chorobę Parkinsona i zespoły parkinsonowskie, jak również zespół niespokojnych nóg (Restless Legs Syndrome, RLS), a korzyść ze stosowania agonistów receptorów dopaminergicznych polega na mniejszym ryzyku wczesnych powikłań ruchowych w postaci fluktuacji ruchowych oraz dyskinez [2].
Jednak nie zawsze wspomina się o wspólnych działaniach niepożądanych ropinirolu i pramipeksolu, które mogą rozwijać się nawet u 30% osób przyjmujących większe dawki agonistów dopaminy W praktyce klinicznej spotyka się patologiczne zachowania m.in.: nadmierny hazard, zakupoholizm, żarłoczność, a nawet skłonności do kradzieży czy samobójstw. Problemem w występowaniu ww. patologii jest nie tylko brak kontroli impulsów, ale również obsesyjny przymus zajmowania się jedną określoną czynnością. W życie pacjenta wkrada się wówczas dysproporcja, nad którą nie jest w stanie zapanować i stopniowo popada w coraz większe uzależnienie [3].
Celem pracy jest przedstawienie badań i obserwacji przeprowadzonych w oparciu o hipotezę, wg której terapia agonistami dopaminy głównie pramipeksolem ma istotny wpływ na pojawienie się u osób leczonych patologicznych zachowań.
Opisano pacjenta, mężczyznę w wieku 71 lat, bez historii psychiatrycznej, z zespołem niespokojnych nóg. Dokuczały mu skurcze w obu stopach oraz niepokój nóg, w trakcie odpoczynku w pozycji leżącej, zanikający podczas chodzenia. W terapii zastosowano pramipeksol, w ilości 18mg/dobę przed snem. W ciągu pięciu miesięcy od rozpoczęcia leczenia obserwowano stopniowe popadanie w hazard, bez towarzyszących istotnych strat finansowych. Chory grał głównie w pokera i na loterii, tracąc około 300 euro tygodniowo. Hazardowi towarzyszyła drażliwość w razie przegranej i brak kontroli nad częstością i intensywnością grania. Dodatkowo mężczyzna skarżył się na zwiększony popęd seksualny oraz brak impotencji. Ogół działań niepożądanych ustąpił po odstawieniu pramipeksolu. Przedstawiony przypadek idealnie wpisuje się w koncepcję tzw. DDS czyli zespołu rozregulowania dopaminy. Kliniczne cechy DDS obejmują impulsywność zachowania, brak kontroli nad nim oraz stereotypowe powtarzanie działań. U pacjenta z DDS przy regularnym wykonywaniu patologicznych czynności aktywowany jest system nagrody i kary, co sprawia, że niepopędowe czynności (hazard, zakupy) wywołują u niego poczucie szczęścia i spokoju [4].
Analizowano również dwa inne przypadki. Pierwszym z nich był mężczyzna przyjęty do szpitala psychiatrycznego po próbie samobójczej, wywołanej przez przygnębienie z powodu niezdolności do kontrolowania hazardu. Mężczyzna chorował na zespół niespokojnych nóg (RLS) i był leczony pramipeksolem w dawce 0,125mg/dzień, przy której zauważył zwiększenie libido. Nasilony popęd płciowy ustąpił pociągowi do hazardu po zwiększeniu dawki do 1mg/dzień, na rok przed próbą samobójczą. W tym czasie pacjent demonstrował wszystkie kardynalne objawy patologicznego uzależnienia do hazardu, z jednoczesnym brakiem myśli psychotycznych, presji mowy czy epizodów maniakalnych. Drugim analizowanym pacjentem był emerytowany biznesmen, również z RLS, leczony pramipeksolem (dawka:2mg/dzień) po nieudanej terapii lewodopą i pergolidem. Mężczyzna popadł w nałogowy hazard, stracił większość oszczędności i rozstał się z żoną. Po dyskusji z lekarzem, pramipeksol zastąpiono ropinirolem (dawka:2mg/dzień) i uzyskano zarówno osłabienie objawów RLS, jak i ustąpienie chęci do ciągłego grania.
W oparciu o te przypadki stwierdzono korelacje między dawką pramipeksolu a rodzajem i intensywnością zachowań patologicznych (niższa dawce towarzyszył nasilony popęd płciowy, a wyższej skłonność do hazardu). Ponadto zauważono, że terapeutyczna dawka jednego DA – pramipeksolu może wywoływać zaburzenia obsesyjne, których nie odnotowano przy zastosowaniu dawki terapeutycznej innego DA – ropinirolu.
W niezależnym, randomizowanym badaniu na 15 zdrowych ochotnikach płci męskiej przyjmujących placebo lub 0,5mg pramipeksolu dowiedzono, że stosowanie pramipeksolu powoduje statystycznie istotny efekt w postaci chęci podejmowania ryzykownych decyzji i zmiany poglądów na skrajnie liberalne. Anatomiczna korelacja wyników wykazała mniejszą aktywność prawej strony prażkowia, z jądrem półleżącym przegrody u osób leczonych pramipeksolem w porównaniu do grupy kontrolnej. Wykazano też że istnieje związek między rozpoczęciem leczenia oraz wiekiem pacjenta w tym czasie a początkiem objawów i ich nasileniem[5]. Podobną korelację zauważono podczas analizy bazy danych Mayo Health Sciences. Pod uwagę wzięto 321osób z zaburzeniami kontroli ruchu, leczonych agonistami dopaminy. Na podstawie zebranych informacji stwierdzono, że:
– 69% badanych doświadczyło zachowań kompulsywnych, a u 16% ich charakter był patologiczny
-ograniczenie badanych do osób przyjmujących dawki wyższe niż minimalne terapeutyczne, skutkowało zwiększeniem do 24% częstości występowania zaburzeń kompulsywnych
– zdecydowana większość przypadków miała miejsce przy skojarzeniu agonisty dopaminy z lewodopą/karbidopą (94%)
– młodsi pacjenci, u których wskazane jest leczenie agonistami dopaminy (ok. 57 lat) są bardziej podatni na negatywne efekty działania agonistów dopaminy, jednocześnie mają większą szansę na wyjście z patologicznego hazardu w porównaniu z osobami starszymi (po 60 r.ż.) [6].
Wyżej opisane przykłady zaburzeń kontroli impulsów wynikają najprawdopodobniej w większej mierze ze stymulacji receptorów dopaminergicznych D3 obecnych w strukturach limbicznych, w porównaniu z receptorami D2, podczas terapii pramipeksolem czy ropinirolem. Badania sugerują również, że stosowanie agonistów dopaminy zmniejsza liczbę połączeń czołowo-stratialnych i aktywuje prążkowie, co sumarycznie prowadzi do wywoływania zachowań kompulsywnych [7]. Istotne są też czynniki ryzyka predysponujące do wystąpienia patologicznego hazardu m.in.: płeć męska, młodszy wiek lub zachorowanie we wczesnym wieku, wywiad wskazujący na wcześniejsze uzależnienie chorego lub dodatni wywiad rodzinny w tym kierunku oraz profil osobowości z cechami impulsywności [8].
Obecnie zaleca się regularne monitorowanie pacjentów pod względem występowania tych zaburzeń, zwłaszcza, że chorzy i ich rodziny – o ile nie zostaną zapytani – rzadko zgłaszają ten problem. W przypadku pojawienia się takich zaburzeń zaleca się rozważenie zmniejszenia dawki lub stopniowe odstawianie leku. Leków z grupy agonistów dopaminy nie należy stosować u pacjentów z poważnymi zaburzeniami psychicznymi albo psychotycznymi lub z takimi zaburzeniami w wywiadzie, chyba, że potencjalne korzyści z zastosowania takiej terapii wyraźnie przewyższają ryzyko z nią związane [2].
Bibliografia:
- ↑ Rzewuska M. Układ dopaminergiczny i leki przeciwpsychotyczne. Via Medica 2009; 2 (3):115-123
- ↑ Sienkiewicz-Jarosz H., Bieńkowski P. Ropinirol – właściwości farmakologiczne i zastosowanie w praktyce klinicznej. Neuropsychiatria. Przegląd Kliniczny 2013;5 (2):77-82
- ↑ Ahlskog E.J. Pathological behaviors provoked by dopamine agonist therapy of Parkinson’s disease. Physiology & Behavior 2011; 104(1):168-172
- ↑ d’Orsi G., Demaio V., Specchio L.M. Pathological gambling plus hypersexuality in restless legs syndrome: a new case. Neurol Sci 2011; 32:707-709
- ↑ Kolla B.P., Mansukhani M.P., Barraza M.D., Bostwick J.M. Impact of Dopamine Agonists on Compulsive Behaviors:A Case Series of Pramipexole-Induced Pathological Gambling.Psychosomatics 2010; 51:271–273
- ↑ Hassan*, J.H. Bower, N. Kumar, J.Y. Matsumoto, R.D. Fealey, K.A. Josephs, J.E. Ahlskog, Dopamine agonist-triggered pathological behaviors: Surveillance in the PD clinic reveals high frequencies Parkinsonism and Related Disorders 2011; 17: 260-264
- ↑ Santangelo G, Barone P, Trojano L, Vitale C. Pathological gambling in Parkinson’s disease. A
comprehensive review. Parkinsonism Relat Disord 2013; 19(7): 645-653. - ↑ Weintraub D, Koester J, Potenza MN, Siderowf AD, Stacy M, Voon V, Whetteckey J, Wunderlich GR, Lang AE. Impulse control disorders in Parkinson disease: a cross-sectional study of 3090 patients. Arch Neurol 2010; 67(5): 589-595