Retinoidy są znane jako związki mające znaczący wpływ na proliferację komórek, różnicowanie i keratynizację naskórka. Efekty, jakie retinoidy wywierają na komórki naskórka, były szeroko badane, ale ich działanie nie jest ograniczone jedynie do naskórka. Zostało udowodnione, że hamują proliferację, syntezę kolagenu i aktywność kolagenazy w hodowlach fibroblastów skóry [1].
Okazało się także, że retinoidy hamują wzrost guzów w badaniach laboratoryjnych. Na podstawie tych ustaleń przeprowadzono badania kliniczne w celu zbadania chemoprotekcyjnych i chemoterapeutycznych właściwości retinoidów. Badania kliniczne wykazały, że retinoidy mają korzystny wpływ w zapobieganiu i leczeniu niektórych nowotworów [2]. Wraz z najbardziej rozpowszechnionym w diecie karotenoidem, β-karotenem, retinoidy są najlepiej przebadanymi mikroelementami używanymi dzisiaj w chemoprewencji u ludzi [3].
Przykładowo, kwas retinowy, który jest aktywnym metabolitem retinolu, reguluje szeroki zakres procesów biologicznych, w tym rozwój, różnicowanie, proliferację i apoptozę. Tłumi nowotworzenie w modelach zwierzęcych jeśli chodzi o skórę, jamę ustną, płuca, piersi, pęcherz moczowy, jajniki i prostatę [4].
1. Rak żołądka jest często śmiertelny, pomimo agresywnych multimodalnych terapii, a w związku z tym potrzebne są nowe metody leczenia. Retinoidy są potencjalnymi lekami w tym schorzeniu: zapobiegają proliferacji komórek, różnicowaniu i transformacji nowotworowej w liniach komórkowych raka żołądka. Oddziałują one ze jądrowymi receptorami dla retinoidów (receptory kwasu retinowego [RAR] i receptory X dla retinoidów [RXR]), które działają jako czynniki transkrypcyjne.
Od 2008 do 2010 roku, 80 pacjentów z nowotworami żołądka zostało poddanych terapii kwasem all-trans-retinowym (ATRA).
Receptory kwasu retinowego często ulegają ekspresji w nabłonkowym raku żołądka ze zmniejszoną tendencją do ekspresji i RAR może być wskaźnikiem pozytywnego rokowania. Badanie to jest podstawą molekularną dla terapeutycznego zastosowania retinoidów u pacjentów z rakiem żołądka [5].
2. Nieczerniakowe nowotwory skóry są najczęstszymi nowotworami złośliwymi u chorych po przeszczepieniu narządów. Pacjenci, u których rozwijają się liczne nowotwory skóry, mogą odnieść wiele korzyści z chemoprewencji z zastosowaniem retinoidów. Celem badania było doradzanie w sprawie stosowania retinoidów u biorców przeszczepów narządów.
Wyniki pokazały, że retinoidy układowe, w szczególności acytretyna, są skuteczne w hamowaniu rozwoju nowotworu u pacjentów po przeszczepie narządów i mogą być stosowane w chemoprewencji nowotworów skóry. Dla pozytywnego efektu konieczne jest długoterminowe leczenie acytretyną [6].
3. Nanocząstki inkorporowane kwasem all-trans-retinowym (ATRA) zostały wytworzone przy użyciu kwasu deoksycholowego sprzężonego z dekstranem (DexDA). Aktywność antynowotworowa tych nanocząstek była badana in vitro oraz in vivo.
Badania pokazują, że nanocząstki z kwasem all-trans-retinowym wykazały podobną aktywność przeciwnowotworową do samego kwasu all-trans-retinowego w badaniach in vitro oraz znacznie wyższą aktywność metastatyczną in vivo w modelu przerzutów płucnych komórek CT26. Sugeruje się, że inkorporowane nanocząstki są obiecującymi środkami dla skutecznego dostarczania kwasu all-trans-retinowego [7].
4. Ostra białaczka promielocytowa (APL) stanowi rzadki podtyp ostrej białaczki szpikowej. Stopień uleczalności APL u dzieci uległ znacznej poprawie w ciągu ostatnich 20 lat. Obecnie oczekuje się uleczalności na poziomie 80% podczas podawania kwasu all-trans-retinowego (ATRA) wraz z antracyklinami. Jednak częstość występowania leukocytozy jest większa u dzieci, niż dorosłych chorujących na APL i dzieci doświadczają większej toksyczności związanej z ATRA.
Ostatnie badania terapeutyczne wykazały, że pacjenci, u których występuje większe ryzyko nawrotu, mogą odnieść korzyści z wprowadzenia wysokich dawek cytarabiny. Leczenie skojarzone z ATRA i trójtlenkiem arsenu zapewnia bardzo skuteczne leczenie i może zmniejszyć potrzebę późniejszego leczenia antracyklinami [8].
5. Rak jelita grubego jest jednym z najczęściej występujących nowotworów złośliwych. Kwas all-trans-retinowy (ATRA), izomer kwasu retinowego, może hamować proliferację HCT-15, linii komórkowej raka jelita grubego u człowieka.
Przeprowadzono analizę proteomiczną, poddając linię HCT-15 leczeniu ATRA. Wyniki wykazały, że wzrost komórek HCT-15 był znacząco hamowany przez kwas all-trans-retinowy [9].
6. Retinoidy są ważnymi modulatorami wzrostu komórek, różnicowania i proliferacji. 9cUAB30, 9cUAB124 i 9cUAB130 to trzy nowe pochodne retinoidowe, które wykazują działanie cytotoksyczne na nowotwory złośliwe. W badaniu została oceniona ich skuteczność w chemioterapii komórek raka jajnika (CSC) w modelach in vitro oraz ex vivo.
Leczenie skojarzone karboplatyną i wymienionymi retinoidami zmniejszyło żywotność komórek i ekspresję markera CSC oraz zahamowało rozwój nowotworu. Taki model leczenia skojarzonego okazał się bardziej skuteczny w porównaniu do leczenia samą karboplatyną [10].
7. Modele przedkliniczne wskazują, że retinoidy hamują nowotworzenie w sutku. Indukcja apoptozy jest unikalną cechą fenretinidu, najczęściej badanego retinoidu w badaniach klinicznych chemoprewencji raka piersi ze względu na jego zdolność do selektywnego gromadzenia się w tkance sutka i korzystny profil toksykologiczny. W prewencji raka piersi w badaniu III fazy fenretinid wykazał bardzo silną tendencję do zmniejszania częstości występowania wtórnych nowotworów piersi u kobiet przed menopauzą.
Co ciekawe, w tym samym badaniu klinicznym, częstość występowania raka jajnika zmniejszyła się podczas leczenia. To gwarantuje dalsze badania nad mechanizmami działania fenretinindu i jego potencjalnej skuteczności oraz stanowi uzasadnienie dla fazy III prób klinicznych w pierwotnej prewencji u młodych kobiet z wysokim ryzykiem zachorowania na raka piersi [11].
8. Rak szyjki macicy jest powszechnym nowotworem złośliwym na całym świecie, z około pół miliona nowych przypadków każdego roku, z których 80% pojawia się w krajach mniej rozwiniętych. Śmiertelność wywoływana inwazyjnym rakiem szyjki macicy jest niska w państwach bardziej rozwiniętych.
Potencjalna rola chemoprewencyjna i terapeutyczna retinoidów w raku szyjki macicy przyciąga wiele uwagi. Niektóre badania sugerują, że retinoidy są skuteczne w odwróceniu przednowotworowych zmian oraz leczeniu zmian takich jak śródnabłonkowy nowotwór szyjki macicy lub inwazyjny rak szyjki macicy, kiedy stosowane są samodzielnie lub w połączeniu z interferonami. Ponadto strategia chemoprewencyjna z użyciem retinoidów może być leczeniem z wyboru u pacjentek z wysokim ryzykiem rozwoju raka szyjki macicy. Obserwacje te sugerują, że retinoidy odgrywają ważną rolę w utrzymaniu nabłonka szyjki macicy w prawidłowym stanie [12].
9. Rak płuc pozostaje główną przyczyną zgonów u mężczyzn i kobiet. Dane te powinny być silnym bodźcem do rozwoju nowszego podejścia do ograniczania tej choroby, w tym chemoprewencji. Złe rokowania i szanse przeżycia związane z tą chorobą wymuszają konieczność podjęcia dodatkowych działań.
Retinoidy odgrywają ogromną rolę w chemoprewencji raka płuc i to na nich skupia się największa część chemoprewencyjnych prób klinicznych w tej chorobie. Są silnymi regulatorami ekspresji genów, które działają przez cytoplazmatyczne białka wiążące i receptory jądrowe oraz odgrywają ważną rolę w regulacji wzrostu komórek, różnicowaniu i apoptozie. Zapobiegają przekształceniu przednowotworowych komórek do komórek nowotworowych. Uważa się, że przeciwnowotworowe działanie retinoidów jest wynikiem zmian w specyficznych genach. Retinoidy wywierają wpływ na ekspresję genów poprzez aktywację szlaku transdukcji sygnałów, w których receptory jądrowe kwasu retinowego odgrywają zasadniczą rolę [13].
10. Rak płaskonabłonkowy (SCC) głowy i szyi, który występuje najczęściej w wieku od 40 do 70 lat, stanowi 5 070 z wszystkich nowotworów i dotyka około 26 000 osób rocznie. Więcej niż 90% pacjentów z rakiem głowy i szyi pali lub paliła tytoń.
Uważa się, że w przypadku braku witaminy A, komórki podstawne ulegają proliferacji i wyrażają nieprawidłowy wzór różnicowania się do płaskonabłonkowych, rogowaciejących komórek, zamiast do komórek kolumnowych, śluzowych i urzęsionych. Witamina A i niektóre retinoidy są w stanie odwrócić skutki niedoboru witaminy A, zarówno in vivo, jak i w hodowli narządów.
Zastosowanie terapeutyczne retinoidów w leczeniu raka głowy i szyi może mieć wiele skutków. Retinoidy powodują różnicowanie komórek, które może uniemożliwić przechodzenie komórek przednowotworowych do nowotworowych, hamują wzrost komórek nowotworowych i zmniejszają ich skłonność do przerzutów. Mogą także wywierać działanie hamujące na indukcję wirusa Epsteina-Barr przez promotory guza i replikację wirusów opryszczki typu I lub wirus brodawczaka, które są zaangażowane w powodowanie niektórych nowotworów głowy i szyi [14].
11. Skórne chłoniaki T-komórkowe (CTCL) są względnie niejednorodną grupą zaburzeń. CTCL jest rzadką chorobą (roczna zapadalność to 6,4 miliona osób). Leczenie jest niemożliwe, z wyjątkiem bardzo wczesnej fazy choroby.
Retinoidy są atrakcyjnymi środkami do leczenia CTCL z powodu ich nie-immunosupresyjnego mechanizmu działania i łatwości podawania. Jedynym doustnym retinoidem zaaprobowanym przez FDA do leczenia CTCL jest baksaroten, który często powoduje niekorzystne skutki uboczne, takie jak hiperlipidemia, niedoczynność tarczycy, leukopenia.
Acytretyna jest podawanym doustnie syntetycznym retinoidem, znanym w dermatologii do leczenia łuszczycy i zaburzeń keratynizacji. Może być dobrze tolerowana i potencjalnie skuteczna w leczeniu wczesnej fazy skórnego chłoniaka T-komórkowego. Acytretyna powinna być stosowana w leczeniu pacjentów z CTCL jako adiuwant do standardowej terapii lub samodzielnie w sytuacjach, w których inne terapie nie są możliwe, czy dostępne [15].
12. Rak wątrobowokomórkowy (HCC) to jeden z najczęstszych i najbardziej agresywnych nowotworów złośliwych. Dotychczas jedyne opcje leczenia to resekcja wątroby lub ortotopowy przeszczep wątroby, w zależności od stadium choroby. Jednak rokowania pozostają słabe, ponieważ większości pacjentów (80%) nie można operować, a komórki wątrobiaka są oporne na konwencjonalną chemioterapię.
Adapalen (ADA) jest dobrze tolerowanym, syntetycznym retinoidem, który wydaje się skuteczniejszy od CRA (naturalnie występujący kwas 9-cis-retinowy) w odniesieniu do jego profilu bezpieczeństwa i proapoptotycznego wpływu na ludzkie komórki raka wątroby in vitro. Badanie wykazało, że ADA hamował proliferację i zwiększał apoptozę w tych komórkach skuteczniej niż CRA. Dlatego też adapalen może przydać się w terapii wspomagającej zaawansowanych stadiów raka wątroby [16].
Podsumowanie
Retinoidy mają wiele ważnych i różnorodnych funkcji, które pełnią w organizmie, m. in. w regulacji proliferacji komórek i ich różnicowaniu, we wzroście tkanki kostnej, funkcji układu odpornościowego i aktywacji genów supresorowych guza. Retinoidy stosowano jako potencjalne środki chemioterapeutyczne lub zapobiegawcze, ze względu na ich aktywność antyproliferacyjną, proapoptotyczną i przeciwutleniającą. Ze względu na szerokie zastosowanie retinoidów, ich wpływ na proliferację komórek nie może być lekceważony [4].
Bibliografia:
[1] Takeshi Shigematsu, Shingo Tajima. Modulation of collagen synthesis and cell proliferation by
retinoids in human skin fibroblasts. Journal of Dermatological Science 9 (1995) 142-145.
[2] Khera P, Koo JY. A review of the chemopreventive and chemotherapeutic effects of topical and oral retinoids for both cutaneous and internal neoplasms. J Drugs Dermatol. 2005 Jul-Aug; 4(4):432-46.
[3] Wade Smith, Nabil Saba. Retinoids as chemoprevention for head and neck cancer: where do we go from here? Critical Reviews in Oncology/Hematology 55 (2005) 143–152.
[4] Fatemeh Alizadeh, Azam Bolhassani, Afshin Khavari, S. Zahra Bathaie,Tahereh Naji, Sepideh Arbabi Bidgoli. Retinoids and their biological effects against cancer. International Immunopharmacology 18 (2014) 43–49.
[5] Hu KW, Chen FH, Ge JF, Cao LY, Li H. Retinoid receptors in gastric cancer: expression and influence on prognosis. Asian Pac J Cancer Prev. 2012;13(5):1809-17.
[6] De Graaf YG, Euvrard S, Bouwes Bavinck JN. Systemic and topical retinoids in the management of skin cancer in organ transplant recipients. Dermatol Surg. 2004 Apr;30(4 Pt 2):656-61.
[7] Jeong YI, Chung KD, Kim da H, Kim YH, Lee YS, Choi KC. All-trans retinoic acid-incorporated nanoparticles of deoxycholic acid-conjugated dextran for treatment of CT26 colorectal carcinoma cells. Int J Nanomedicine. 2013;8:485-93.
[8] Abla O, Ribeiro RC. How I treat children and adolescents with acute promyelocytic leukaemia. Br J Haematol. 2013 Sep 30.
[9] Zhao Jie, Wen Gaotian, Ding Ming, Pan Jian-Yi, Yu Mei-Lan, Zhao Fukun, Weng Xia-Lian, Du Jiang-Li. Comparative proteomic analysis of colon cancer cell HCT-15 in response to all-trans retinoic acid treatment. Protein and peptide letters, Vol: 19 Issue: 12 Pages: 1272-80, Published: 2012-Dec.
[10] Whitworth JM, Londoño-Joshi AI, Sellers JC, Oliver PJ, Muccio DD, Atigadda VR, Straughn JM Jr, Buchsbaum DJ. The impact of novel retinoids in combination with platinum chemotherapy on ovarian cancer stem cells. Gynecol Oncol. 2012 Apr;125(1):226-30.
[11] Bonanni B, Lazzeroni M. Retinoids and breast cancer prevention. Recent Results Cancer Res. 2009; 181:77-82.
[12] Jafaru Abu, Madu Batuwangala, Karl Herbert, Paul Symonds. Retinoic acid and retinoid receptors: potential chemopreventive and therapeutic role in cervical cancer. Lancet Oncol 2005; 6: 712–20.
[13] Saba Nabil, Jain Sanjay, Khuri Fadlo. Chemoprevention in Lung Cancer. Current Problems in Cancer, September/October 2004; 28:287-306.
[14] Reuben Lotan, Stimson P. Schantz, Waun Ki Hong. The use of retinoids in head and neck cancer. C. Jacobs (ed) Cancers of the head and neck. © 1987, Martinus NijhoJJ Publishers, Boston.
[15] Justin Cheeley, Rachel E. Sahn, Laura K. DeLong, Sareeta R. Parker. Acitretin for the treatment of cutaneous T-cell lymphoma. American Academy of Dermatology , February 2013.
[16] Matthias Ocker, Christoph Herold, Marion Ganslmayer, Steffen Zopf, Eckhart G. Hahn, Detlef Schuppan. Potentiated anticancer effects on hepatoma cells by the retinoid adapalene. Cancer Letters 208 (2004) 51–58.