Skuteczność amantadyny i rimantadyny w profilaktyce i leczeniu wirusa grypy typu A

Wstęp

Mechanizm działania: leki hamują odpłaszczanie wirusa poprzez blokowanie kanału M2 o aktywności pompy protonowej. Zahamowanie tworzenia środowiska kwaśnego, niezbędnego do uwolnienia genomu wirusowego, przeciwdziała rozwojowi wirusa w komórce gospodarza ^[1].

Początkowo, w 1963 roku, amantadynę badano wyłącznie w aspekcie jego działania przeciwwirusowego. W badaniach przeprowadzonych na grupie 735 osób odkryto, że profilaktyczne przyjmowanie małych dawek (100mg) amantadyny skutkowało zmniejszona zachorowalnością na grypę o średnio 30-50% w porównaniu do osób przyjmujących placebo. Jednocześnie w innym ośrodku naukowym, badano wpływ leku na pacjentów z grupą chorujących na Parkinsona z jednoczesną infekcją wirusa grypy. Odkyrcie to zaskutkowało zarejestrowanie substancji leczniczej przez FDA ze wskazaniami leczenia grypy oraz choroby Parkinsona , jednakże w 2006 Centers for Disease Control and Prevention wykluczył amantadynę jako skuteczny lek do zapobiegania i leczenia infekcji wywołanych wirusem grypy typu A ^[2]. Dodatkowo amantadyna jest obecnie stosowana w zmniejszeniu i opóźnieniu objawów choroby Parkinsona ^[2]. Obecnie lek jest wykorzystywany również jako środek pomocniczy przy leczeniu wirusa wątroby typu C, u których podstawowy schemat leczenia okazał się nieskuteczny ^[5]. Rimamantadyna, wykazująca ten sam mechanizm działania, została wprowadzona z tych samych wskazań, co amantadyna ^[7].
Oporność wirusów

Mechanizm odporności polega na zmianie czterech aminokwasów w domenie transbłonowej M2: V27, A30, S31, and G34. Badania wykazały, że mutacja w pozycji 30 i 31 powoduje utratę właściwości białka do wiązania cząsteczki leku ^[1]. Rosnącej oporności przypisuje się fakt, że co roku obserwuje się liczne mutacje w budowie białek wirusowych, w tym punktów uchwytu dla leków , ale nie wpływają one na mechanizm infekowania i rozwoju drobnoustroju w organizmie człowieka ^[3].

Obecnie nie istnieją szybkie i wiarygodne testu dokumentujące oporność czepów wirusa grypy . dobre rezultaty dają wprawdzie badania sekwencji genów oraz próby płytkowe (plaque assay,) jednak nie są one łatwo dostępne, dlatego większość dostępnych danych opiera się na wynikach uzyskanych w Centers for Diseases Control and Prevention, które obejmują jednak tylko szczepy aktualnie zakażające w Stanach Zjednoczonych ^[3]. Na podstawie badań wykonanych na tym terenie w 2006 roku oceniono, że 91% wirusów grypy typu A stało się opornych na działanie inhibitorów pompy protonowej ^[5].
Ocena skuteczności leczenia

Profilaktyka sezonowego wirusa grupy: Dokładne dane na temat badań klinicznych w tym temacie są ubogie. Jedna z prób wykazała, że nie było związku między podaniem amantadyny, a zapadalnością na sezonowe choroby dróg oddechowych. Wyniki wcześniejszych badan okazały się nieistotne, ponieważ podczas ich prowadzenia nie wystąpiła epidemia grypy, przed którą lek mógłby uchronić ^[4].

Co ciekawe, rimamantadyna będąca pochodną amantadyny, wykazała skuteczność w profilaktyce tylko w przypadku nieszczepionych osobników, natomiast nie miała skuteczności u osób, u których wykonano wcześniejsze szczepienie ochronne ^[6]. Różnice w wynikach badań dotyczących efektywności obu leków nie wykazały większych różnic pomiędzy amantadyną i rimanatdyną, jednak ta pierwsza wywołuje poważniejsze działania niepożądane ^[6].

Profilaktyka poekspozycyjnego zakażenia: Badania wykazały skuteczność profilaktyki, a w przypadku zakażenia wystąpiło skrócenie czasu (o 0,99 dnia) i ciężkości choroby ^[4].

Dostępne wyniki badań dotyczą osób pomiędzy 16 a 65 rokiem życia ^[6].
Wskazania do użycia

Lek powinien zostać zaordynowany jak najszybciej od czasu wystąpienia pierwszych objawów choroby, nie później niż 48 godzin od wystąpienia symptomów ^[5].
Czas terapii

Leczenie: Przerwanie leczenia powinno nastąpić nie wcześniej niż 24 godziny od momentu ustąpienia objawów grypy ^[5].

Profilaktyka: Zaleca się, aby terapia rozpoczęła się jak najszybciej od czasu ekspozycji na wirus grypy typu A i trwała co najmniej 10 dni w przypadku gdy nie ma możliwości wykonania szczepienia. Jeśli pacjent został wcześniej zaszczepiony, amantadynę podaje się przez 2-4 tygodnie od wykonania szczepienia (czyli do czasu wykształcenia przeciwciał) ^[5].
Wniosek

Rimamantadyna i amantadyna są dość skutecznymi lekami w profilaktyce i leczeniu infekcji wywołanej wirusem grypy typu A, jednak częste mutacje w aparacie genetycznym wirusa sprawiły, że obecnie niewielki odsetek wirusów może być skutecznie leczonych tymi preparatami. Ponadto, leki (zwłaszcza amantadyna) poprzez swój wielokierunkowy mechanizm działania (w tym wpływ na neuroprzekaźniki w ośrodkowym układzie nerwowym) jest środkiem obarczonym wieloma działaniami niepożądanymi), co powinno być wzięte pod uwagę przed decyzją o rozpoczęciu terapii. W przypadku zakażenia, decydując się na rozpoczęcie leczenia należy przestrzegać restrykcyjnego limitu czasu od momentu wystąpienia objawów, w którym należy lek zaordynować, aby była szansa na uzyskanie jakiegokolwiek efektu terapeutycznego.

Bibliografia:

1. ↑ Leonov H. , Astrahan P. , Krugliak M. , Arkin T., How Do Aminoadamantanes Block the Influenza M2 Channel, and How Does Resistance Develop?, J. Am. Chem. Soc., 2011, 133 (25),
2. ↑ Hubsher G, Haider M, Okun MS.; Amantadine: the journey from fighting flu to treating Parkinson disease.; Neurology. 2012 Apr 3;78(14):1096-9.
3. ↑ Ison G M, Antivirals and resistance: influenza virus; Current Opinion in Virology Volume 1, Issue 6, December 2011, Pages 563–573
4. ↑ Jackson R., Cooper K., Tappenden P., Rees A., Simpson E., Read R., Nivholoson K., Oseltamivir, zanamivir and amantadine in the prevention of influenza: A systematic review; Journal of Infection, Volume 62, Issue 1, January 2011, Pages 14–25
5. ↑ Kamps B., Hoffmann Ch; Preiser W., Influenza Report 2006; 2006 by Flying Publisher – Paris, Cagliari, Wuppertal, Sevilla, ISBN: 3-924774-51-X
6. ↑ Dr T Jefferson, FFPHMa, V Demicheli, MDa, D Rivetti, MDa, M Jones, PhDb, C Di Pietrantonj, MSca, A Rivetti, BSca; Antivirals for influenza in healthy adults: systematic review; The Lancet Volume 367, Issue 9507, 28 January–3 February 2006, Pages 303–313
7. ↑http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/016023s041,018101s016lbl.pdf; Copyright © Endo Pharmaceuticals Inc. 2009