Stosowanie azatiopryny w leczeniu choroby Leśniowskiego – Crohna u ciężarnych

Choroba Leśniowskiego – Crohna ( ang. Crohn’s disease ) to choroba zaliczana do nieswoistych chorób zapalnych jelit. Dochodzi w niej do występowania stanów zapalnych lub owrzodzeń w obrębie ścian przewodu pokarmowego, najczęściej w końcowej części jelita cienkiego lub początkowej części jelita grubego.

Osoby cierpiące na tą chorobę doświadczają naprzemiennie występujących okresów bezobjawowych i okresów z ciężkimi objawami, do których można zaliczyć: przewlekłą biegunkę, krwawienia z odbytu, utratę wagi, gorączkę, uczucie pełności oraz ból brzucha ^[1].

Standardowe leczenie objawowe polega na stopniowym włączaniu coraz silniejszych leków, wśród których można wyróżnić glikokortykosteroidy, aminosalicylany, antybiotyki oraz leki biologiczne i immunosupresyjne.

Szczególnym przypadkiem choroby Leśniowskiego – Crohna jest występowanie jej u kobiet

w ciąży. Uważa się, że w niektórych przypadkach ciąża może mieć pozytywny wpływ na przebieg choroby, co jest związane ze zmniejszeniem częstości występowania okresów objawowych. Prawdopodobnie jest to wynikiem tłumienia układu odpornościowego przez organizm kobiety, aby nie doszło do odrzucenia płodu. Kolejnym plusem jest wzmożona produkcja hormonu – relaksyny, która zatrzymuje przedwczesne skurcze macicy, a w przebiegu choroby może opóźniać wytwarzanie tkanki bliznowatej. Nie zaobserwowano wyraźnego wpływu choroby na przebieg ciąży lub czas porodu, jednakże dotyczy to jedynie kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie bezobjawowego okresu choroby. Problemy mogą się pojawić u kobiet z czynną chorobą Leśniowskiego-Crohna. Wśród tych kobiet obserwuje się wzrost ryzyka poronienia, porodu przedwczesnego oraz obumierania płodu ^[2].

Najczęściej stosowanymi lekami u kobiet w ciąży są leki należące do aminosalicylanów

( sulfasalazyna, mesalamina, balsalazyd, olsalazyna), jednak w publikacjach medycznych pojawia się również możliwość stosowania u tych kobiet leków immunosupresyjnych ( z wykluczeniem metotreksatu). Jednym z tych leków jest pochodna 6 –merkaptopuryny – azatiopryna.
Mechanizm działania azatiopryny (6-[(1-metylo-4-nitro-1H-imidazol-5-ylo)sulfanylo]-7H-puryny ) jest związany z blokowaniem grup sulfhydrylowych oraz działaniem jako antymetabolit zasad purynowych, co zaburza syntezę DNA i hamuje proliferację limfocytów.

Obecnie na polskim rynku farmaceutycznym figurują dwa preparaty zawierające azatioprynę: Imuran ( 25mg, 50 mg azatiopryny ) i Azathioprine ( 50 mg azatiopryny ), które wydaje się na podstawie recepty lekarskiej. Producent leku Imuran w ulotce informuje, że „stosowanie leku w ciąży jest dopuszczalne jedynie w sytuacji, gdy jego stosowanie u matki jest bezwzględnie konieczne, a stosowanie bezpieczniejszego leku alternatywnego jest niemożliwe lub przeciwwskazane”. Natomiast ulotka leku Azathioprine zawiera informację o tym, że lek nie powinien być stosowany w ciąży.

Fakt konieczności stosowania farmakoterapii wśród kobiet w ciąży cierpiących na chorobę Leśniowskiego – Crohna nie podlega wątpliwości. Stosowanie leków w okresie ciąży jest ważne w leczeniu czynnej choroby, a także w celu utrzymania remisji i leczenia nawrotów choroby. Jednakże stosowanie terapii immunomodulacyjnej wiąże się z ewentualnymi skutkami teratogennymi i mutagennymi dotyczącymi płodu. Skutki tej terapii uzależnione są od wielkości zastosowanej dawki leku. Ogólnie przyjętą zasadą jest podawanie leków absolutnie niezbędnych w dawkach zapewniających bezpieczeństwo. ^[3]

Najczęściej pojawiającymi się przypadkami działań niepożądanych na płód są: zwiększenie ryzyka przedwczesnego porodu, spontaniczne poronienie oraz niska masa urodzeniowa płodu. Jednakże większość wyników badań pozwala na wysunięcie tezy, że działania te w większej mierze są spowodowane samą chorobą, a nie stosowaniem pochodnych merkaptopuryny. Dodatkowe ryzyko dla płodu mogą jednak stanowić aberracje chromosomowe oraz zaburzenia immunologiczne i hematologiczne spowodowane immunosupresją.

Obecnie przeprowadzane badania dotyczące leczenia choroby Crohn’a u kobiet w ciąży pokazują, że pochodne merkaptopuryny w standardowych dawkach wykazują małe ryzyko wpływu na rozwój płodu ^[4]. W przeszłości przyjęto, że stosowanie leków immunosupresyjnych, jak azatiopryna, podczas ciąży wiąże się z występowaniem powikłań ze strony płodu ( poronienie, wady wrodzone, przedwczesny poród). Najnowsze badania udowodniły, że podawanie tych leków zarówno przed jak i po zapłodnieniu jest stosunkowo bezpieczne dla matki i płodu ^[5]. Z innych badań wynika, że pomimo iż FDA zaliczyła azatioprynę do kategorii D, zagrożenie dla płodu jest minimalne i związane przede wszystkim z ryzykiem przedwczesnego porodu, co jednocześnie z większym prawdopodobieństwem może być spowodowane samą chorobą. Badania przeprowadzone wśród gastroenterologów pokazują, że nawet 90% pytanych zaleciłoby nieprzerwaną terapię azatiopryną ^[6];^[7]. Do kolejnych badań należy badanie przeprowadzone na zwierzętach, którym podawano dawki 1.5-2.5 mg/kg azatiopryny i nie zaobserwowano żadnych skutków ubocznych poza niższą masą urodzeniową. Duńskie badania dały wyniki występowania przedwczesnego porodu, niskiej masy urodzeniowej i wad płodu, jednak zaledwie u 10 pacjentek. Dla porównania badania austriackie nie wykazały skutków ubocznych u 33 kobiet, a francuskie u 86 kobiet ^[8]. Badania z Danii ponadto przedstawiają wykaz prawdopodobnych wad wrodzonych związanych ze stosowaniem azatiopryny. Należą do nich: wrodzona zaćma, guz mózgowia, czy wady wrodzone skóry. Trzeba jednak podkreślić, iż badania te były przeprowadzane na niewielkiej liczbie kobiet, gdzie grupę kontrolną stanowiły kobiety zdrowe, więc wpływ samej choroby nie został uwzględniony ^[9].

Ze wszystkich badań jasno wynika, że nie ma żadnych wskazań do przerwania ciąży u pacjentek, które zaszły w ciążę w trakcie leczenia azatiopryną lub 6-merkaptopuryną.

Jak w przypadku każdego leku stosowanego u kobiety w ciąży, nie można jednoznacznie stwierdzić, że po podaniu azatiopryny nie dojdzie do działań niepożądanych mających wpływ na płód. Dlatego wytyczne europejskie i amerykańskie zalecają stosowanie AZA i 6-MP u pacjentek z w ciąży jedynie wtedy, gdy jest to niezbędne, tj. gdy inne leczenie jest nieskuteczne. Podanie leków immunosupresyjnych, takich jak AZA czy 6-MP, należy dokładnie przeanalizować, a pacjentkę skonsultować z doświadczonym specjalistą ginekologiem, zaś ostateczną decyzję zawsze należy podjąć w odniesieniu do poszczególnego przypadku ^[10].

Bibliografia:

1. ↑ Van der Wounde C J, Kolacek S, Dotan I, Øresland T, Vermeire S, Munkholm P, Mahadevan U, Mackillop L, Dignass A, European evidenced-based consensus on reproduction in inflammatory bowel disease, Journal of Crohn’s and Colitis, 2010; 4:493-510
2. ↑ http://www.webmd.com/ibd-crohns-disease/crohns-disease/managing-the-effe…
3. ↑ Kierkuś J, Szymańska E, Szymańska S, Kamińska E. Influence of inflammatory bowel disease on pregnancy and fertility – optima treatment and management. Developmental Period Medicine, 2013, XVII, 1 : 77-84
4. ↑ Pregnancy and IBD, Crohn’s & Colitis Foundation of America, 2010
5. ↑ Lakhi N, Govind A. Unplanned pregnancy in a woman with Crohn disease, Canadian familyPhysician 2012; 58: 531-532
6. ↑ Frei P, Biedermann L, Nielsen OH, Rogler G. Use of thiopurines in inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol 2013; 19(7): 1040-1048
7. ↑ Nørgård BM, Birth outcome in women with ulcerative colitis and Crohn’s disease, and pharmacoepidemiological aspects of anti-inflammatory drug therapy, Danish Medical Bulletin, 2011; 1-51
8. ↑ Selinger CP, Leong RWL, Lal S. Pregnancy related issues in inflammatory bowel disease : Evidence base and patients’ per­spective. World J Gastroenterol 2012; 18(21): 2600-2608
9. ↑ Plavšić I, Štimac T,Hauser G, Crohn’s disease in women, International Journal of Women’s Health, 2013; 5: 681-688
10. ↑ E M Alstead, C Nelson-Piercy, Inflammatory bowel disease in pregnancy, Gut 2003; 52: 159-161