Tętnicze nadciśnienie płucne (PAH) w populacji dzieci związane jest z wieloma współistniejącymi chorobami i powoduje dużą śmiertelność. U większości dzieci obserwuje się PAH idiopatyczne związane z wrodzoną wadą serca.
Chociaż leczenie nowymi lekami rozszerzającymi naczynia płucne przynosi poprawę u dzieci, to skuteczność terapii w dużej mierze zależy od wyników badań i eksperymentów przeprowadzonych na osobach dorosłych. Zatem leczenie dzieci wymaga dużego doświadczenia u lekarzy. Ostatnie randomizowane badania kliniczne z długoterminowym stosowaniem sildenafilu doprowadziły do różnorodnych zaleceń w całej Europie i USA [1].
Tętnicze nadciśnienie płucne u dzieci jest chorobą postępującą. W ostatnich latach w leczeniu tej jednostki są stosowane inhibitory fosfodiesterazy typu 5, w tym m.in. sildenafil. U dorosłych w schorzeniach z podobną skutecznością jest stosowany tadalafil, ale jest on znacznie rzadziej wykorzystywany w terapii dziecięcej. Eksperymentalne badania przeprowadzono na 18 pacjentach, w wieku od 4 do 24 lat, w szpitalu w Iranie. Wszyscy pacjenci przyjmowali sildenafil od kilku miesięcy do roku. Pacjentów poddano badaniu echokardiograficznemu oraz 6 minutowemu marszowi, czemu towarzyszył pomiar tętna przed i po wysiłku. Badanie to powtórzono zamieniając sildenafil na tadalafil na okres 6 tygodni. Po tym czasie nasilenie objawów pacjentów zmniejszyło się. Badania dowiodły, że stosowanie tadalafilu może być bezpieczne. Nie stwierdzono żadnych skutków ubocznych, a wręcz zaobserwowano poprawę wydolności i większą saturację niż po stosowaniu sildenafilu. Zauważono także, że pacjenci wymagają mniejszej dziennej dawki niż w przypadku sildenafilu [2]. W innym badaniu 235 dzieci o masie ciała ≥8kg przydzielono losowo do prób, w których podawano niskie, średnie oraz duże dawki sildenafilu lub placebo, doustnie 3 razy dziennie przez 16 tygodni. Głównym celem badania było określenie zmian wartości zużycia tlenu w porównaniu z wartością wyjściową. Zaobserwowano, że w niskich dawkach sildenafil był nieskuteczny. Większość działań niepożądanych miała charakter łagodny lub umiarkowany. Wnioski wyciągnięte po zakończeniu badania wskazały, że sildenafil jest dobrze tolerowany w pediatrii w leczeniu nadciśnienia płucnego. Wyniki sugerowały stosowanie średnich i wysokich dawek leku. Dalsze badania są wskazane w celu ustalenia optymalnego dawkowania ze względu na wiek i wagę [3]. Według badań szpitala klinicznego w Cleveland (Ohio), podawanie maksymalnej tolerowanej dawki codziennie przez 4 tygodnie nie wpływa na słuch u badanych myszy. Badanie to wskazuje, że Viagra nie wpływa negatywnie na słuch również u ludzi [4]. Przeprowadzone eksperymenty pozwoliły również ocenić bezpieczeństwo, skuteczność i farmakokinetykę doustnych dawek sildenafilu i dzieci z nadciśnieniem płucnym. W badaniu wzięło udział troję dzieci. Jedno z pierwotnym nadciśnieniem płucnym i dwoje z nadciśnieniem płucnym związanym z wrodzoną wadą serca. Sildenafil rozpoczęto podawać w dawkach 0.5mg/kg co 4 godziny, następnie 1mg/kg, a w końcowym etapie zwiększono dawkę do 2mg/kg. Stan pacjentów oceniono na początku badania, a następnie co miesiąc. W sumie było to 6 wizyt. Wszyscy pacjenci wykazywali zwiększoną zdolność wysiłkową, saturacja wzrosła z 79%, 97% i 80% do kolejno: 93%, 100% i 93%. Nie zaobserwowano żadnych skutków ubocznych. Średnia długość terapii sildenafilem poprawiła saturację i tolerancję wysiłkową u dzieci z nadciśnieniem płucnym. Oznaczone stężenia w osoczu w godzinę po podaniu dawki 0,5-2 mg/kg są podobne do stężeń u dorosłych otrzymujących dawki terapeutyczne. Stosowanie sildenafilu u dzieci wydaje się być zatem bezpieczne i może być korzystne w terapii nadciśnienia płucnego [5]. Podjęto również próbę zbadania stabilności cytrynianu sildenafilu w zawiesinie doustnej przechowywanej w temperaturze 4 i 25oC. Sproszkowano 3 tabletki zawierające po 25mg substancji i zrobiono mieszaninę 1:1 z 1% metylocelulozą i syropem prostym, w celu wytworzenia zawiesiny 2,5mg/ml. Roztwór przechowywano w 5 butelkach z ciemnego szkła w 4 lub 25oC. Próbki pobrano w dniach 0, 7, 14, 28, 42, 56, 70, 91 w celu analizy zawartości sildenafilu przy pomocy HPLC, a także zmierzono pH roztworów. Próbki obserwowano również wizualnie na czarnym i białym tle. Średnie stężenie cytrynianu sildenafilu przekraczało 98% początkowego stężenia we wszystkich próbkach w obydwu temperaturach. Zanotowano brak zmiany pH, zapachu i wyglądu zewnętrznego przez cały 91-dniowy okres badania. Wyniki eksperymentu wykazały, że zawiesina sildenafilu będzie lepiej tolerowana przez małe dzieci niż postać tabletek [6].
Ostatnimi czasy zaczęto skupiać się na strategii leczenia modyfikującej przebieg nadciśnienia płucnego u dzieci, które zwiększy zarówno jakość, jak i przedłuży życie, a nie będzie wyłącznie stosowane do leczenia paliatywnego. Pomimo kontrowersyjnego początku stosowania sildenafilu, substancja ta odniosła sukces w leczeniu takich patologii jak nadciśnienie płucne czy dysplazja oskrzelowo-płucna. Sildenafil nadal pozostaje ważnym medykamentem we współczesnej terapii dzieci z nadciśnieniem płucnym i nie wydaje się prawdopodobne, by został wycofany w najbliższej przyszłości [7]. Przeprowadzono retrospektywne badania przed- i pooperacyjne, działania doustnych preparatów sildenafilu u dzieci z nadciśnieniem płucnym, które przeszły operacje korekcji wrodzonych wad serca. Od września 2005 do listopada 2009, 38 dzieci z umiarkowanym lub ciężkim nadciśnieniem płucnym, zostały poddane zabiegowi. Grupa 15 pacjentów otrzymała sildenafil w dawce 0,35mg/kg co 4 godziny doustnie poprzez sondę żołądkową tydzień przed i tydzień po operacji, natomiast 23 pacjentów otrzymywało taką samą dawkę tylko przez tydzień po zabiegu. W pierwszej grupie pacjentów zaobserwowano większe obniżenie ciśnienia w tętnicy płucnej niż w grupie 23 osób. Ponadto przedoperacyjna terapia skróciła również czas zastosowania krążenia pozaustrojowego, mechanicznej wentylacji oraz intensywnej opieki pobytu w szpitalu. W badaniu tym wykazano, że monoterapia z użyciem sildenafilu w niskich dawkach jest bezpieczna i skuteczna u dzieci poddanych operacji skorygowania wady serca. Przy czym szczególnie ważne jest podawanie sildenafilu zarówno przed, jak i po zabiegu [8].
Bibliografia:
- ↑ Takatsuki S. Ivy DD. Current challenges in pediatric pulmonary hypertension. Semin Respir Crit Care Med. 2013 Oct;34(5):627-44.
- ↑ Sabri MR, Beheshtian E. Comparison of the Therapeutic and Side Effects of Tadalafil and Sildenafil In Children and Adolescents with Pulmonary Arterial Hypertension.Pediatr Cardiol. 2013 Nov. 20.
- ↑ Barst Rj, Ivy DD, Gaitan G, Szatmari A. Rudzinski A, Garcia AE, Sastry BK, Pulido T, Layton GR, Serdarevic-Pehar M, Wessel DL. A randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging study of oral sildenafil citrate in treatment-naïve children with pulmonary arterial hypertension. Circulation. 2012 Jan 17;125(2):324-34.
- ↑ Au A, Stuyt JG, Chen D, Alagramam K. Ups and downs of viagra: revisiting ototoxicity in the mouse model. PLoS One. 2013 Nov 14;8(11).
- ↑ Karatza AA, Bush A, Magee AG. Safety and Efficacy of Sildenafil therapy in children with pulmonary hypertension. Int. J. Cardiol. 2005 Apr 20;100(2):267-73.
- ↑ Nahata MCm Morosco RS, Brady MT. Extemporaneous sildenafil citrate oral suspensions for the treatment of pulmonary hypertension in children. Am J Health Syst Pharm. 2006 Feb 1;63(3):254-7.
- ↑ Wardle AJ. Tulloh RM. Paediatric pulmonary hypertension and sildenafil: current practice and controversies. Arch Dis Child Educ Pract Ed. 2013 Aug;98(4):141-7.
- ↑ Palma G, Giordano R, Russolillo V, Cioffi S, Palumbo S, Mucerino M, Poli V, Vosa C. Sildenafil therapy for pulmonary hypertension before and after pediatric congenital heart surgery. Tex Heart Inst J. 2011; 38(3):238-42.